Вирусная инфекция в раннем возрасте программирует иммунные клетки на захват связанных с аллергией материнских антител, что повышает риск развития аллергии в более позднем возрасте.
Когда зима окутывает мир своими морозными объятиями, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) вызывает у многих детей кашель и затрудненное дыхание. РСВ заражает почти 90% детей до двух лет, оказывая влияние на их здоровье еще долго после того, как простуда прошла. «В эпидемиологии существует очень сильная связь между инфекцией РСВ в раннем возрасте и вероятностью развития аллергии и астмы в более позднем возрасте», — объясняет Хамида Хаммад, исследователь в области иммунологии и воспалительных процессов во Фламандском институте биотехнологии (Бельгия). Помимо РСВ, аллергия родителей также предрасполагает детей к аллергической астме. Чтобы лучше понять, как РСВ и аллергия родителей влияют на риск развития аллергии, Хаммад объединилась с Бартом Ламбрехтом, исследователем в области пульмонологии в Гентском университете (Бельгия).
Обобщив данные медицинских регистров и результаты экспериментов на животных, Хаммад и Ламбрехт обнаружили аддитивное взаимодействие между аллергическими заболеваниями матери и инфекцией РСВ, которое повышает риск развития астмы у потомства. Они обнаружили, что материнские аллергенспецифические антитела усиливают риск развития аллергии, стимулируя инициацию и активацию Т-клеток у детей, перенесших инфекцию РСВ в младенческом возрасте. Результаты исследования, опубликованные в журнале Science Immunology, позволяют глубже понять материнские факторы, влияющие на развитие аллергии, ассоциированной с РСВ.
«[Это] в целом хорошее исследование», — считает Эшли Сент-Джон, иммунолог из Медицинской школы Национального университета Сингапура, не участвовавшая в работе. Она добавила, что ученые знают, что аллергические заболевания матери могут вызывать аллергию у потомства, как и инфекция РСВ. «[Исследование] дает нам некоторое представление о том, что эти два фактора, которые ранее были идентифицированы как факторы риска, действительно являются воспроизводимыми факторами риска, и это интересно».
Хаммад, Ламбрехт и их коллеги сначала постарались понять, повышает ли тяжелая инфекция РСВ в раннем возрасте восприимчивость детей к развитию аллергической астмы. Поиск в базе данных, охватывающей все население Дании, показал, что дети, госпитализированные из-за инфекции РСВ, чаще получали диагноз «астма» по сравнению с детьми с легкой инфекцией РСВ, которая прошла с минимальным вмешательством. Этот риск значительно увеличивался, если они родились от матерей с аллергической астмой.
Исследователи обратились к мышиным моделям, чтобы изучить механизм, лежащий в основе того, как материнская аллергия и воздействие РСВ в раннем возрасте усиливают риск развития астмы. Они сенсибилизировали самок мышей к аллергену, а после того, как животные родили, ученые заразили новорожденных детенышей вирусом пневмонии мышей (PVM), вирусом, родственным РСВ. Воздействие аллергена на потомство показало, что по сравнению с детенышами неаллергичных матерей, те, кто родился от аллергичных матерей, развивали более тяжелые астмоподобные заболевания. Используя проточную цитометрию и секвенирование РНК, исследователи наблюдали, что инфекция PVM у новорожденных мышей способствовала созреванию дендритных клеток (ДК), которые презентируют антигены Т-клеткам для их активации. «Большинство людей скажут, что иммунная система в этот перинатальный период незрелая», — пояснил Ламбрехт. «А мы показываем, что вирус приводит к ускоренному созреванию ДК. Для меня это было откровением, что эти ДК, в конце концов, не такие уж незрелые».
Затем исследователи изучили, почему аллергическое состояние матери влияет на риск развития астмы у потомства после воздействия PVM. Они проверили, усиливают ли материнские антитела, передаваемые через грудное молоко или плаценту, созревание ДК, способствуя развитию тяжелых симптомов астмы. Они также изучили, участвует ли в этой цепочке реакций иммуноглобулин G (IgG), класс антител, который в значительной степени проникает через плаценту для защиты плода.
Интраназальное введение флуоресцентно-меченых аллерген-специфических IgG самкам мышей и отслеживание меток показало, что эти антитела действительно передавались потомству. Но вместо того, чтобы обеспечивать защиту, эти антитела вызывали воспаление после инфицирования PVM у новорожденных: у детенышей, инфицированных PVM, рожденных от мышей, которые получали аллерген-специфические IgG, наблюдалось увеличение количества и активизация Т-клеток. Это указывало на то, что вирусная инфекция программировала дендритные клетки на использование аллерген-специфического материнского IgG для стимулирования активации Т-клеток и аллергии. Хотя передача аллерген-специфических антител от матери к потомству была ожидаема, «что меня поразило, так это влияние вируса в дополнение к этому», — отмечает Хаммад. «Честно говоря, для меня было очень удивительным обнаружить столь сильное воздействие вируса и понять, как оно работает».
Несколько стран установили рекомендации по программам вакцинации против РСВ беременных и лечению новорожденных антителами, чтобы снизить бремя вирусной инфекции и связанных с ней осложнений. Хаммад, Ламбрехт и их коллеги решили исследовать, могут ли такие меры предотвратить астму, используя свои модели на животных. Терапия кормящих мышей, страдающих аллергией, антителами, предотвращающими инфекцию PVM, нарушила иммунную каскадную реакцию ДК-T-клеток. Аналогичным образом, терапия новорожденных животных, рожденных аллергическими матерями, этими антителами предотвратила развитие у них тяжелой астмы даже после раннего воздействия PVM, что указывает на то, что перинатальная иммунопрофилактика может защитить от риска астмы, вызванной вирусной инфекцией. Хотя защитный эффект такого лечения не был полностью неожиданным, «для нас это было очень круто и очень волнительно», — рассказала Хаммад.
Результаты исследования указывают на то, что некоторые люди действительно сталкиваются с воздействием в раннем возрасте, которое повышает у них риск развития аллергических заболеваний, отметила Сент-Джон. «И это воздействие может быть обусловлено не только генетикой, но и факторами окружающей среды, такими как воздействие вирусов и воздействие, которому подвергалась мать». Хотя эти результаты интересны, Сент-Джон отметила, что антитела IgE, участвующие в аллергических заболеваниях, также передаются через плаценту. По ее словам, еще предстоит выяснить, участвуют ли эти антитела в этой каскадной реакции. Она также предостерегла от распространения наблюдений, полученных на мышах и PVM, на людей и РСВ. «Это модельная система, и мы должны быть осторожны при экстраполяции [результатов]». Ламбрехт согласился с тем, что животные модели могут не точно отражать биологию человека, но процитировал онколога Говарда Скиппера: «Модель — это ложь, которая помогает увидеть правду». «Мы никогда не сможем использовать мышей для всего, но для нас это привело к пониманию того, как работает фактор вертикальной передачи от матери через антитела», — сказал Ламбрехт.
