От редких заболеваний до хронических состояний — эпигенетическое редактирование открывает новые способы контроля активности генов без изменения генетического кода.
Весь мир с восторгом наблюдал за тем, как было успешно проведена персонализированная генная терапия новорожденному К. Дж. Малдуну («Малыш KJ») . Это выдающееся достижение вновь возбудило интерес общественности и ученых к генной медицине, предоставив пациентам с ранее неизлечимыми редкими заболеваниями возможность пройти терапию, меняющую их жизнь. Это продемонстрировало потенциал генных методов в лечении редких заболеваний. Замечательный эффект, достигнутый в случае с малышом KJ, также открывает возможности для применения генетических методов лечения не только редких, но и распространенных заболеваний.
В этой статье рассматриваются распространенные мифы, связанные с одним конкретным терапевтическим подходом, который может позволить генетическим методам лечения бороться с распространенными заболеваниями: эпигенетическое редактирование. Отделив факты от вымысла, мы определим эпигенетическое редактирование, четко отличим его от других методов и обсудим, почему оно занимает уникальное положение в расширении сферы применения геномной медицины.
Миф "эпигенетическое редактирование – это то же самое, что CRISPR".
Путаница с редактированием генов на основе CRISPR – самый распространенный миф, связанный с эпигенетическим редактированием. Давайте раз и навсегда развеем это заблуждение. CRISPR действует как молекулярные ножницы, находя и вырезая фрагменты непосредственно в геноме. Этот подход может быть невероятно эффективным для постоянной коррекции, например, для исправления мутации одной пары оснований. Однако патология подавляющего большинства заболеваний гораздо сложнее. Когда требуется более деликатная и тонко настроенная стратегия, CRISPR просто не подходит для этой задачи.
Хотя эпигенетическое редактирование использует некоторые из тех же ферментов, что и CRISPR, оно использует только возможности CRISPR по нацеливанию на определенные участки генома, без разрезания. Компонент CRISPR, отвечающий за разрезание (или другие домены, связывающие ДНК), полностью исключен, оставляя ДНК полностью неповрежденной. Вместо этого эпигенетическое редактирование использует другой набор ферментов для изменения химических модификаций, обрамляющих ДНК. Эти изменения влияют на то, как ДНК считывается и интерпретируется, влияя на экспрессию РНК без изменения самой ДНК.
В целом это позволяет эпигенетическому редактированию проявлять гибкость в нескольких аспектах, в которых CRISPR не справляется. Во-первых, оно снижает риски повреждения ДНК, оставляя базовый генетический код неизменным. Во-вторых, эпигенетическое редактирование позволяет безопасно осуществлять мультиплексирование — изменение экспрессии нескольких генов одновременно. Способность модулировать экспрессию генов по нескольким генам будет иметь решающее значение для лечения распространенных заболеваний. Данные показывают, что мультиплексирование генов с помощью редактирования генов может привести к потенциальным проблемам безопасности. Создание нескольких разрезов может увеличить вероятность хромосомных перестроек и генетической нестабильности, что делает мультиплексирование с помощью редактирования генов весьма рискованным предприятием.
Миф "эпигенетическое редактирование неточно"
Еще одно распространенное заблуждение касается точности эпигенетического редактирования. Это заблуждение легко развеять, если посмотреть на механизм, управляющий эпигенетическим редактированием. Как описано выше, эпигенетическое редактирование использует ту же систему "геномной GPS", что и CRISPR, для точного поиска ДНК-мишени, что обеспечивает точность на уровне нуклеотидов. Это приводит к небольшим целенаправленным корректировкам конкретных генов или регуляторных областей, а не к изменениям всего генома. Фактически, эпигенетическая система — это естественный способ, с помощью которого биология регулирует экспрессию в организме человека. Природа требует точных, настраиваемых изменений в экспрессии генов в различных типах клеток для правильного развития и реагирования на изменения окружающей среды. Эпигенетическое редактирование просто использует этот точный, естественный процесс для достижения терапевтического эффекта.
Миф "эпигенетическое редактирование — это бинарная система"
Большинство генов определяются не просто своим существованием, а уровнем их экспрессии. Этиология многих генетических заболеваний заключается не просто в наличии или отсутствии одного патологического гена, а в степени, в которой ген производит (или не производит) РНК. Это означает, что подход к лечению таких заболеваний должен учитывать уровень экспрессии РНК, а не просто наличие или отсутствие гена. Редактирование генов на основе CRISPR упускает нюансы уровня экспрессии. В этой системе гены либо полностью включены, либо полностью выключены, как выключатели света; промежуточного состояния не существует. Однако в реальности экспрессия РНК больше похожа на регулятор яркости, причем различные степени экспрессии влияют на биологию.
Эпигенетическое редактирование обладает точностью и гибкостью, позволяющими работать в "серой зоне", которую CRISPR часто упускает. Вместо того, чтобы вырезать и вставлять гены с помощью молекулярных ножниц, эпигенетическое редактирование может настраивать молекулы, обрамляющие ДНК, чтобы изменить экспрессию РНК. Это позволяет контролировать "регулятор яркости" и изменять степень экспрессии генов.
Миф "эпигенетическое редактирование полезно только для лечения редких заболеваний"
Это утверждение понятно, но неверно. Ранние исследования эпигенетического редактирования были сосредоточены на редких или моногенных заболеваниях. Эти данные часто служили доказательством концепции, а не отражали ограничения возможностей эпигенетического редактирования. Как описано выше, эпигенетическое редактирование может изменять экспрессию нескольких генов одновременно, точно регулируя сложные генные сети, которые являются ключевым фактором многих распространенных, но удивительно сложных заболеваний. Этот одновременно широкомасштабный и тонко настроенный контроль делает эпигенетическое редактирование уникально перспективным для таких заболеваний, как хронический гепатит B, сердечно-сосудистые и аутоиммунные заболевания.
Эпигенетическая редактирование представляет собой захватывающий прорыв в медицинской науке. Оно работает над тем, чтобы превратить обещания персонализированной медицины из научной фантастики в медицинскую реальность. Его уровень точности и настройки нюансов может стать прорывом в лечении заболеваний, которые не поддаются современным методам терапии. По мере продвижения этой технологии в клинической практике она может изменить наш подход к лечению заболеваний, что в конечном итоге приведет к улучшению результатов лечения.
