Начинается первое клиническое испытание, цель которого — выяснить, можно ли безопасно омолодить стареющие ткани и органы путем замедления развития клеток.
Юаньчэн Райан Лу едва мог дышать, ожидая, пока его коллега по лаборатории настроит фокус микроскопа. На предметном стекле перед ними лежали результаты последней попытки Лу повернуть вспять процесс старения нервных клеток сетчатки глаза. Если бы это сработало, используемый им метод мог бы помочь восстановить зрение пожилым людям, страдающим глаукомой — возрастным заболеванием, повреждающим зрительный нерв. И, возможно, когда-нибудь его можно было бы использовать для омоложения таких органов, как почки или печень, — а может быть, даже мозга.
Лу три года пробовал разные методики — и терпел неудачу. Но на этот раз всё выглядело иначе. Лу ввёл в клетки глаз мышей три гена, которые должны были вернуть клетки в более раннюю стадию развития. И там, под микроскопом, ему показалось, что он видит признаки нового роста. Теперь он просил своего коллегу по лаборатории подтвердить его догадки. «Я так нервничал», — признаётся Лу, который сейчас работает генетиком в Институте Уайтхеда (США). Когда был вынесен вердикт, Лу помнит, как он прыгал от радости и обнимал своих коллег, тем не менее, он не мог не беспокоиться, что празднование может оказаться недолгим.
Лу и его коллеги были одной из нескольких команд, пытавшихся «частично перепрограммировать» клетки, вернув их в более молодое состояние. Сейчас, спустя семь напряженных лет, его открытие лежит в основе клинического испытания, которое должно начаться в этом году. Это станет ключевым этапом в развитии бурно растущей области, привлекшей внимание исследователей из академических кругов и промышленности, а также миллиарды долларов частных инвестиций и внимание технологической элиты Кремниевой долины. Испытание попытается ответить на наводящий на размышления вопрос: можно ли безопасно вернуть молодость старым клеткам?
Ответ, по мнению некоторых, может пересмотреть само понятие старения. Он может предоставить способ омоложения старых органов — или, в самой крайней и оптимистичной формулировке, всего человеческого тела. Частичное перепрограммирование также обещает открыть новую главу в истории фундаментального открытия 20-летней давности о том, что взрослые клетки можно перепрограммировать в состояние, сходное с эмбриональными стволовыми клетками. Но риски столь же велики, как и перспективы: если довести клетку слишком близко к этому стволовому состоянию, она может утратить способность нормально функционировать и даже стать злокачественной. «Мы знаем, что когда клетки теряют свою идентичность, это сопряжено с определенными опасностями», — объясняет Тамир Чандра, изучающий старение в клинике Мэйо (США).
В 2006 году Синья Яманака, биолог по стволовым клеткам, тогда работавший в Киотском университете в Японии, и его коллега обнаружили, что четыре белка, известные как факторы транскрипции — позже названные факторами Яманаки — могут преобразовать взрослую клетку в индуцированную плюрипотентную стволовую (iPS) клетку, способную принимать новые идентичности. Это открытие было провозглашено прорывом, который может проложить путь к терапиям на основе стволовых клеток, при которых iPS-клетки побуждаются приобретать определенную функцию, а затем вводятся пациенту. В феврале регулирующие органы Японии одобрили первые такие терапии на основе iPS-клеток — для лечения тяжелой сердечной недостаточности и болезни Паркинсона.
Однако некоторые исследователи задавались вопросом, можно ли использовать факторы Яманаки иным образом. В 2010 году Прим Сингх, биолог, ныне работающий в Университете Назарбаева (Казахстан), и его коллега Фред Закуто выдвинули гипотезу, что исследователи могут кратковременно ввести гены, кодирующие эти факторы, а затем отключить их до того, как клетки полностью «перезагрузятся». Тогда, как они предположили, клетки могут «омолодиться», не теряя при этом своей идентичности. По словам Сингха, некоторым исследователям было трудно принять эту идею: в то время большинство из них сосредоточилось на изучении iPS-клеток, а не на омоложении.
В 2016 году еще одна публикация вывела эту зарождающуюся область исследований на первый план. Хуан Карлос Изписуа Бельмонте,специалист по стволовым клеткам, работавший тогда в Институте биологических исследований Солка (США), и его коллеги сообщили, что им удалось несколько раз временно включать и выключать факторы Яманаки у мышей. Такая циклическая экспрессия продлила жизнь модельных животных с заболеванием под названием прогерия, вызывающим ускоренное старение. У нормальных пожилых мышей эти факторы улучшили регенерацию поврежденных мышечных и панкреатических тканей. Следующие несколько лет стали периодом расцвета исследований по частичному перепрограммированию мышей. Ученые применяли факторы Яманака для омоложения клеток кожи и уменьшения рубцовой ткани, для усиления регенерации мышц и для регенерации клеток сердца после повреждения — и это лишь несколько примеров. Одно исследование даже показало, что циклическая экспрессия факторов Яманака в мозге пожилых мышей улучшала их результаты в тестах на память.
Различные группы экспериментировали с способами обеспечения безопасности факторов Яманаки. Некоторые исследователи циклически включали и выключали гены, другие включали их лишь на короткое время, в надежде, что они не будут активны достаточно долго, чтобы полностью перепрограммировать клетки. Хотя эти подходы казались безопасными на мышах, оставались сомнения относительно того, стоит ли оставлять в организме клетки с неизвестным потенциалом. «Я бы сказал, что динозавр — не лучший питомец, даже если его очень хорошо дрессировать», — говорит в связи с этим Дэниел Айвс, генеральный директор компании Shift Bioscience (Великобритания).
Лу и его коллеги решили устранить один из этих факторов — белок c-Myc, повышенный уровень которого может вызывать рак. В одном из привлекших широкое внимание исследований ученые ввели три оставшихся фактора в клетки по всему организму старых мышей. «Мы сделали мышам инъекции и, честно говоря, ожидали, что они умрут», — рассказал Ноа Дэвидсон, ведущий автор исследования и главный научный сотрудник Rejuvenate Bio, американской биотехнологической компании, специализирующейся на проблемах старения. Но прошли месяцы, а опухолей не образовалось. Напротив, несколько показателей здоровья улучшились и мыши прожили дольше, чем их неперепрограммированные сородичи. Это было предварительное исследование, но другие ученые также обнаружили, что три фактора Яманаки можно безопасно использовать на мышах, рассказывает Витторио Себастьяно, биолог, специализирующийся на стволовых клетках и репродуктивной биологии. Тем не менее он опасается, что исключение c-Myc может иметь свои минусы; другие функции этого белка, такие как содействие делению клеток, могут быть важны для некоторых частично перепрограммированных клеток.
На данный момент эта область выглядит достаточно многообещающей, чтобы привлечь внимание некоторых из самых богатых инвесторов технологической индустрии. В 2020 году избранная группа исследователей собралась, чтобы обсудить будущее частичного перепрограммирования с интернет-предпринимателем Юрием Мильнером. «Атмосфера была очень воодушевленной», — рассказывает Вадим Гладышев, исследователь, изучающий старение в Гарвардской медицинской школе, который присутствовал на встрече. «Было ощущение, что происходит нечто грандиозное». В результате этой встречи была основана Altos Labs — компания, специализирующаяся на перепрограммировании, которая начала работу в 2022 году с капиталом в 3 миллиарда долларов США, предоставленным Мильнером и другими инвесторами. Это стало мировым рекордом по финансированию биотехнологического стартапа. Такая демонстрация поддержки дала старт инвестициям и в борьбу вступили другие инвесторы из Кремниевой долины. «Внезапно появилось множество инвесторов, которые хотели воспользоваться этой возможностью», — говорит Айвс.
Сэм Альтман, генеральный директор компании OpenAI, инвестировал в компанию Retro Biosciences, занимающуюся продлением жизни, которая, помимо прочего, работает над технологией частичного перепрограммирования. Брайан Армстронг, генеральный директор криптовалютной биржи Coinbase, помог основать компанию NewLimit, также специализирующуюся на частичном перепрограммировании. Но именно биотехнологическая компания Life Biosciences вероятно первой проведет испытания частичного перепрограммирования на людях. Соучредителем компании является научный руководитель Лу, Дэвид Синклер, который изучает старение в Гарвардской медицинской школе и подвергается критике со стороны других исследователей за смелые заявления о якобы существующих методах борьбы со старением. Life Biosciences намерена развивать работу Синклера и Лу, используя вирус для доставки трех факторов Яманаки (без c-Myc) в глаза людям, у которых повреждены нервы сетчатки из-за глаукомы.
Компания будет действовать постепенно, говорит Шэрон Розенцвейг-Липсон, главный научный сотрудник компании, леча до 12 человек с определенным типом глаукомы, а затем до 6 человек с другим заболеванием, называемым NAION, которое вызывает острое повреждение зрительного нерва. Гены будут регулироваться генетическим переключателем, который включает их только тогда, когда участники принимают определенный антибиотик. Исследования на обезьянах не выявили никаких признаков рака или других вредных последствий от этой процедуры, сообщила Розенцвейг-Липсон, и за участниками будут наблюдать в течение как минимум пяти лет.
Эпигеном также изменяется в процессе старения, и в ряде исследований частичное перепрограммирование связывают с эпигенетическими изменениями. Например, Лу, Синклер и их коллеги обнаружили, что для перепрограммирования нервных клеток сетчатки необходимы два фермента, удаляющие метильные группы с ДНК, что позволяет регулировать активность генов. В исследовании, опубликованном в феврале, ученые частично перепрограммировали энграммные клетки — ответственные за кодирование и хранение информации — у пожилых мышей и у мышей с заболеванием, схожим с болезнью Альцгеймера. У мышей не только улучшилась память, но и аномальные эпигенетические сигнатуры, накопившиеся в ходе заболевания, были сброшены в более нормальное состояние. «Это показывает, что эпигенетический ландшафт этих клеток имеет фундаментальное значение», — поясняет Йоханнес Грефф, нейроэпигенетик из Швейцарского федерального технологического института.
Факторы Яманаки — не единственный способ сбросить эпигеном и несколько лабораторий изучают альтернативы. Например, компании New Limit и Shift Biosciences ищут гены, которые могли бы сделать это без риска полной перенастройки идентичности клеток. А в лаборатории Гладышева исследователи используют химические вещества для перепрограммирования клеток. Каждый из этих подходов, по словам Гладышева, омолаживает клетки. «Существует не один способ», — говорит он. «Но с технической точки зрения весь процесс до конца не изучен». Одно, что стало ясно из проведенных на данный момент экспериментов, — это то, что разные типы клеток могут по-разному реагировать на частичное перепрограммирование. Например, лечение, разработанное для частичного перепрограммирования клеток сердечной мышцы, будет слишком сильным для некоторых соседних клеток, отмечает Джонни Ким, изучающий молекулярную биологию и регенерацию в TRON, немецком некоммерческом исследовательском институте. «Этого будет достаточно, чтобы превратить их в раковые», — говорит он.
Подобные примеры указывают на то, что эксперимент по полному перепрограммированию организма у мышей был бы слишком опасен для проведения на людях. Однако исследователи, возможно, смогут доставлять белки частичного перепрограммирования в конкретные клетки, нацеливаясь на те, которые с наибольшей вероятностью могут повлиять на общее состояние здоровья. Аида Платеро Луэнго, нейробиолог из Университета Севильи, надеется омолодить клетки мозга, называемые астроцитами, которые помогают поддерживать нейроны. С возрастом астроциты чаще способствуют развитию воспаления. По утверждению Платеро Луэнго, возвращение их в более молодое состояние может принести пользу остальным клеткам мозга. «Если удастся перезагрузить клетки, участвующие в воспалительном процессе, возможно, удастся поддерживать достаточно чистую среду, чтобы нейроны могли работать лучше», — говорит она.
Идентификация этих важнейших популяций клеток будет иметь большое значение для целенаправленных усилий по омоложению, полагает Гладышев. Его лаборатория пересаживала органы молодых мышей, в том числе сердца и яичники, старым мышам, а затем изучала влияние этого на старение. Хотя было показано, что объединение молодых и старых кровеносных систем омолаживает старых мышей, пересадки органов не привели к такому результату, утверждает Гладышев. Напротив, молодой орган начинает стареть быстрее в стареющей среде. «Влияние организма на этот орган гораздо сильнее, чем влияние органа на организм», — говорит он. «Но мне по-прежнему нравится этот подход, потому что у него огромный потенциал», — говорит он о частичном перепрограммировании. «Нам нужно его изучить. Но я не думаю, что пока есть веские доказательства того, что это будет эффективно».
Лу также признает сложность частичного перепрограммирования, но сейчас он с оптимизмом смотрит в будущее. Он продолжает изучать этот подход, надеясь лучше понять, что происходит в клетке, когда она возвращается назад во времени развития. В его гостиной теперь висит в рамке фото изображения, которое Лу увидел в тот день в микроскоп, рядом с рисунком его маленького сына. «В карьере очень редко случается такое открытие, которое переходит в клиническую практику для лечения людей, — говорит он. — Это захватывает».
