Препарат TUNE-401 компании Tune Therapeutics, который накладывает репрессивные эпигенетические метки на вирус гепатита B, продемонстрировал высокую противовирусную активность и хорошие показатели безопасности в ходе клинических испытаний фазы 1.
Для примерно 300 миллионов человек, страдающих хроническим гепатитом B (ХГВ) — инфекцией печени, вызываемой вирусом гепатита B (HBV) — опасные для жизни осложнения, такие как цирроз печени или гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), являются постоянной и серьезной проблемой. Хотя нуклеозидная терапия способна подавлять репликацию вируса и снижать риск развития цирроза и ГЦК, этот стандартный метод лечения не позволяет полностью искоренить HBV, в результате чего пациенты по-прежнему нуждаются в функциональном лечении.
Выступая на конгрессе Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) в этом месяце, стартап Tune Therapeutics, занимающийся редактированием эпигенома, представил данные клинического испытания фазы I своего препарата-кандидата TUNE-401, продемонстрировавшие стойкое подавление четырёх ключевых биомаркеров HBV у всех прошедших лечение пациентов с ХГВ. «У нас есть подтверждение концепции: мы надолго подавили экспрессию интересующих нас генов у людей с распространенным заболеванием на 95–100%», — заявил Джон МакХатчисон, генеральный директор Tune Therapeutics.
HBV — это небольшой, частично двухцепочечный ДНК-вирус, поражающий гепатоциты. Несмотря на отсутствие прямой связи, HBV обладает некоторыми общими характеристиками с ретровирусами, что затрудняет его искоренение; он реплицируется через РНК-промежуточное звено и, как известно, интегрируется в геном клетки-хозяина, способствуя развитию ХГВ. Попадая в ядро клетки-хозяина, одноцепочечная область генома HBV восстанавливается, образуя кольцевую двухцепочечную мини-хромосому, известную как ковалентно замкнутая кольцевая ДНК (cccDNA). Эта стабильная форма вируса служит матрицей для транскрипции и резервуаром вирусных частиц, сопротивляясь как иммунной системе хозяина, так и противовирусным препаратам. Для функционального излечения ХГВ необходимо подавить как cccDNA, так и интегрированную форму вируса HBV (intDNA).
МакХатчисон, ранее возглавлял группу исследований и разработок в компании Gilead Biosciences. В то время он и его сотрудники провели скрининг миллионов низкомолекулярных соединений в поисках препарата, способного подавить транскрипцию вируса, но их попытки оказались тщетными. «Нам не удалось добиться безопасного, эффективного и специфического действия без токсичности, — рассказал он. — Именно это и позволяет сделать TUNE-401. Это действительно замечательно».
Подход компании Tune Therapeutics к лечению гепатита B основан на крайне редком природном явлении, при котором у пациентов с хроническим гепатитом B возможно подавление активности вируса с помощью репрессивных эпигенетических меток. TUNE-401 состоит из каталитически неактивной нуклеазы CRISPR, соединенной с двумя эпигенетическими эффекторными доменами, управляемыми одной направляющей РНК. Включенный в липидную наночастицу, предназначенную для доставки в печень, препарат нацелен на консервативную последовательность HBV, контролирующую транскрипцию, с целью наложения тех же репрессивных эпигенетических меток, которые подавляют репликацию у этих редких пациентов.
Когда МакХатчисон около трех лет назад впервые вошел в состав научно-консультативного совета компании Tune Therapeutics, он не был уверен, удастся ли успешно применить редактирование эпигенома у людей, но на него произвели впечатление мощные эффекты TUNE-401 в доклинических моделях. «Раньше этого никто не демонстрировал», — пояснил он. «Поэтому я понял, что у них есть принципиально важный базовый механизм, который нам не удавалось реализовать по крайней мере на протяжении десятилетия, а именно — подавление транскрипционного резервуара cccDNA». Сомнения МакХатчисона развеялись, когда он увидел данные. «Затем осталось определить, насколько эффективным, мощным и безопасным этот препарат может быть в клинических условиях», — вспоминает он.
Начиная с конца 2024 года, первое испытание TUNE-401 на людях было направлено на изучение требований к дозировке и определение безопасности терапии у пациентов с ХГВ. На сегодня данные показывают, что терапия хорошо переносится и имеет благоприятный профиль безопасности, при этом у пролеченных пациентов не наблюдалось серьезных нежелательных явлений. Однако на МакХатчисона наибольшее впечатление произвело резкое и стойкое снижение уровня четырёх биомаркеров HBV, что свидетельствует о сильной и долгосрочной противовирусной активности. «Один [из слайдов в той презентации] — самый впечатляющий слайд, который я видел за 20 лет: на нём все биомаркеры параллельно снижаются очень, очень, очень сильно, а это означает, что вы действительно подавляете [вирусный] резервуар», — отметил он. По словам МакХатчисона, у одного пациента показатели биомаркеров снизились на 98% и эти цифры оставались стабильными на протяжении 250 дней от первоначального исследования. «У нас было четыре человека у которых показатели биомаркеров стали отрицательными», — добавил он.
Эд Гейн, ученый и эксперт по HBV, является главным исследователем новозеландской части клинического испытания. «Разработка окончательного излечения от HBV долгое время торпедировалась одной ключевой проблемой: как безопасно и целенаправленно воздействовать на cccDNA и навсегда подавить его экспрессию», — заявил Гейн в пресс-релизе компании Tune Therapeutics. «Исследование TUNE-401 предоставляет первые клинические доказательства того, что прямое эпигенетическое подавление cccDNA HBV позволяет достичь этой цели, что потенциально может значительно улучшить долгосрочные результаты лечения для всех пациентов, страдающих хроническим гепатитом B».
Успех первоначального исследования побудил ученых Tune приступить к подготовке более масштабного испытания фазы II, в ходе которого будет определена максимально эффективная доза препарата. Они также установят, могут ли пациенты отказаться от фоновой нуклеозидной терапии, отслеживая наличие или отсутствие cccDNA в образцах крови в течение нескольких месяцев. «Если cccDNA действительно подавлена, то прегеномная РНК должна оставаться неопределяемой, а если прегеномной РНК нет, то обратная транскрипция и синтез ДНК невозможны, поэтому в такой ситуации у пациентов должен сохраняться отрицательный результат на ДНК», — сказал МакХатчисон. «Мы хотели бы тщательно проверить это на нескольких отобранных пациентах в течение следующих нескольких месяцев».
