Интегроны в развитии резистентности к противомикробным препаратам: критический обзор и перспективы (аннотация)Интегроны в развитии резистентности к противомикробным препаратам: критический обзор и перспективы
Злоупотребление и чрезмерное использование антибиотиков привело к формированию и распространению генов резистентности к антибиотикам (ARG), что вызывает серьезное беспокойство во всем мире в медицине человека и животноводстве.
Поскольку ARG обычно содержатся в бытовых стоках, грязи и отходах животноводства, эти экосистемы считаются ключевыми резервуарами ARG для многих видов бактерий, особенно для патогенных. Конечные, хорошо известные последствия таких накопленных эволюционных событий представляют собой постепенно нарастающие проблемы в профилактике и лечении бактериальных заболеваний. Понимание и распознавание взаимосвязей между микробиотой человека, животных и окружающей среды имеет решающее значение, поскольку бактерии и гены часто пересекают среду обитания и видовые границы. Антимикробная резистентность - это экологическая проблема, которая влияет на благополучие людей, животных и окружающей среды. Она характеризуется сложными взаимодействиями с участием многих микробных популяций.
Формирование и распространение резистентности к антимикробным препаратам обусловлено различными механизмами резистентности, которые можно разделить на генетические мутации, происходящие с низкой частотой, и приобретение различными генами опосредованной резистентности к микробам-хозяевам. В результате было установлено, что приобретение генов резистентности является существенным фактором широкого распространения и распространения антибиотикорезистентности. Приобретение резистентности происходит путем вертикального или горизонтального переноса, причем в последнем случае задействованы мобильные генетические элементы, такие как плазмиды и транспозоны. Интегроны переносятся в основном плазмидами или содержатся в транспозонах, их механизм и функции в перемещении микроорганизмов хорошо известны и документированы, что, как считалось, также способствует появлению резистентных "супербактерий".
Обмен генетическим материалом между бактериями одного поколения известен как горизонтальный перенос генов (ГПГ). Наследственность передаваемых последовательностей в микробе-реципиенте, помимо попадания ДНК в цитоплазму клетки-реципиента, также имеет решающее значение для успешного ГПГ. ГПГ влияет на генетическое разнообразие бактериальных популяций и эволюционные траектории. Например, основным фактором, обусловливающим формирование, рекомбинацию и распространение множественной лекарственной резистентности среди бактериальных патогенов, является ГПГ мобильных генетических элементов (МГЭ). МГЭ широко распространены в бактериальных популяциях благодаря своей способности физически мигрировать между геномами хозяев. К МГЭ относятся плазмиды, бактериофаги, геномные острова (GIs), транспозоны (Tns), интегроны, инсерционные последовательности (ISs), интегративные и конъюгативные элементы (ICEs), крошечные инвертированные повторяющиеся транспозируемые элементы и другие (MITEs). Интегроны могут извлекать ARG из окружающей среды и затем включать их в свои генные кассеты путем локально-специфической рекомбинации. Таким образом, интегроны играют решающую роль в развитии резистентности к антибиотикам и горизонтальном переносе генов ARG между бактериальными организмами в различных условиях.
Интегроны - это генетические элементы, содержащие сайт-специфическую систему рекомбинации, способную интегрировать, экспрессировать и обмениваться определенными фрагментами ДНК, называемыми генными кассетами. Интегрон не считается мобильным элементом, поскольку у него отсутствуют функции, связанные с мобильностью. Напротив, генные кассеты, содержащиеся в интегронах, считаются мобильными, несмотря на то, что спонтанный обмен генными кассетами редко наблюдается экспериментально. Тем не менее, сходные по последовательности интегроны широко распространены среди бактериальных видов и генетических фонов, что позволяет предположить, что они часто подвергаются воздействию механизмов, позволяющих им распространяться горизонтально в бактериальных популяциях.
Цель настоящей обзорной статьи - обновить сведения о влиянии генных кассет, укрываемых интегронами, на резистентность и патогенность, а также провести поиск для оценки существующих AMR и антибиотикорезистентности интегронов у человека. Наконец, оценка распространения AMR с использованием интегронов в качестве потенциальных биомаркеров также подчеркивает их глубокую роль в глобальном распространении AMR. Мы полагаем, что данный обзор поможет лучше понять, как разработать план по минимизации глобального феномена роста антимикробной резистентности и патогенности патогенных для человека микробов.
Последнее десятилетие открыло естественный облик интегронов и их развитие как вызывающее любопытство явление. Эти сегменты микробной ДНК разнообразны по своему существованию и механизмам и, как сообщается, порождают новые микробные геномы, которые провоцируют распространение и усложнение AMR. Как уже объяснялось, такое огромное значение интегронов для здоровья побудило нас представить целостный взгляд на AMRs с особым акцентом на антибиотикорезистентность, ее распространение и мобильность через интегроны. Мы полагаем, что понимание структуры, функций, механизма распространения AMR и разнообразия микробов, идентифицируемых с помощью интегронов, ускорит наши усилия по преодолению AMR в глобальном масштабе. В результате успешные методы борьбы с AMR в организме человека и окружающей среде крайне ограничены из-за плохого понимания разнообразия интегронов, механизма их распространения, перекрестной мобильности и сложности. В связи с этим, мы предлагаем следующие стратегии борьбы с механизмом резистентности микроорганизмов:
- Углубленное изучение молекулярной структуры и функций интегронов с помощью in-silco анализа.
- Углубленное изучение механизма эволюции интегронов, обеспечивающего приобретение кассет с генами AMR.
- Сокращение путей инфицирования человека резистентными видами бактерий.
- Снижение нагрузки антибиотиков на микробные патогены для предотвращения давления отбора.
- Анализ реальных данные о генах антибиотикорезистентности в основных средах обитания, таких как реки, сельскохозяйственные поля, больницы, населенные пункты и т.д.
Своевременное вмешательство с учетом эволюции и мобильности генов резистентности позволит предотвратить разрушительное появление резистентных видов микроорганизмов, угрожающих человеку на всей планете. Мы считаем, что появление новых генов резистентности в различных местах обитания микроорганизмов через интегроны еще больше затруднит наши усилия по разработке стратегий лечения, таких как таргетирование интегронов антибиотиками с адъювантами для подавления SOS-ответа.
Необходима разработка новых синтетических и природных антимикробных препаратов для борьбы с AMR. На конец 2020 года в клинической разработке находилось 43 антибиотика, из них 15 - в I фазе, 13 - во II и 13 - в III фазе для борьбы с AMR. Среди них - производные тетрациклина (эравациклин), фторхинолоны четвертого поколения (делафлоксацин), новые комбинации одного β-лактама и одного ингибитора β-лактамаз (меропенем и ваборбактам), сидерофорные цефалоспорины (цефидерокол), новые аминогликозиды (плазомицин), а также разрабатываемые препараты для лечения лекарственно устойчивого туберкулеза (претоманид).
Наш обзор еще раз подтверждает мысль о том, что успешные терапевтические планы должны быть сосредоточены на интегронах, объединяя антибиотики с добавками, которые ограничивают функцию интегразы путем подавления SOS-ответа, благоприятствуя резистентным видам бактерий, ограничивая селективное давление на эволюцию интегронов. Также возможно, сможем создать новые биохимические маршруты борьбы с резистентностью к противомикробным препаратам, используя интегразы в качестве базы для идентификации новых ферментов. Для эффективного лечения пациентов и применения антибиотиков необходимо знать о существовании интегронов и генных кассет.
