Пролекарства, конъюгированные с комменсалами, для направленной терапии рака (аннотация)Пролекарства, конъюгированные с комменсалами, для направленной терапии рака
Традиционная химиотерапия является основным методом лечения рака, но она часто связана с низкой биодоступностью, тяжелой системной токсичностью и низкой переносимостью пациентами.
Для преодоления этих проблем в качестве альтернативного подхода к целенаправленной терапии рака были исследованы пролекарства. Пролекарства - это молекулы с низкой фармакологической активностью, которые позволяют превращать их в активные нативные препараты in vivo с помощью химических или ферментативных реакций. Более высокая селективность пролекарств может быть достигнута за счет использования физиологических условий, характерных для микроокружения опухоли (МОО), таких как гипоксия, ацидоз, высокий окислительный стресс и повышенный уровень глутатиона. В этом случае цитотоксические препараты модифицируются химическими группами, реагирующими на сигналы МОО, и высвобождаются, когда достигают опухоли, специфическим для данного участка образом. Для дальнейшего повышения селективности некоторые пролекарства комбинируются с опухолевыми таргетными компонентами, макромолекулярными носителями, такими как наноматериалы и антителами для направленной доставки препаратов на место. Это достигается за счет распознавания специфических для опухоли маркеров, таких как антигены или рецепторы, на которые нацелены конъюгированные с антителами препараты (antibody-conjugated drugs - ADC).
Тем не менее, существующие стратегии пролекарств имеют ограниченную целевую специфичность. Например, сигналы МОО могут быть нечетко отличимы от нормальной ткани, что приведет к значительным внецелевым эффектам пролекарств. Конъюгация с опухолевыми носителями может существенно повысить специфичность лечения, однако макромолекулярная природа носителей часто усложняет фармакокинетические профили пролекарств в циркуляции, влияя на их биораспределение, метаболизм и клиренс. В случае ADC конъюгация антител-носителей с нативными препаратами существенно увеличивает размер молекулы, что ухудшает проникновение и биодоступность препаратов в опухоли. Более длительный период полураспада антител-носителей также продлевает клиренс препаратов полезной нагрузки в организме, нарушая функции печени и почек. В дополнение к системной токсичности, вызванной химиотерапией, системное введение ADC может вызвать токсичность компонентов антител, индуцируя иммунные реакции и вызывая тяжелые вторичные повреждения, которые приводят к нефротоксичности у пациентов. Несколько доклинических исследований также выявили подобные осложнения и побочные эффекты для различных носителей наноматериалов.
Чтобы преодолеть ограничения, связанные с ограниченной специфичностью лечения и сопутствующими осложнениями, мы поставили перед собой задачу использовать внутренние взаимодействия между бактериями и раковыми клетками в микробиоме опухоли для точного введения пролекарств. Различные ткани карцином, включая карциномы носоглотки, молочной железы, яичников и толстой кишки, как сообщается, содержат комменсальные микробы, которые формируют уникальную раковую микробиоту, потенциально способную влиять на канцерогенез, прогрессирование и лечение опухолевых клеток хозяина. Эти данные заставили нас сформулировать гипотезу о том, что мы можем точно определить комменсальные микробы, наделенные способностью связываться с раковыми клетками, и сконструировать их для точной доставки пролекарств к определенным участкам рака.
Пролекарства полезной нагрузки могут быть конъюгированы с бактериальным вектором с помощью химических линкеров, чтобы обеспечить специфическое высвобождение нативных препаратов. Чтобы проверить нашу гипотезу, мы поставили перед собой цель выявить и охарактеризовать комменсальные микробы, обладающие способностью связываться с раковыми клетками, и впоследствии сконструировать эти микробы для точной доставки химиотерапевтических препаратов в раковые очаги, используя назофарингеальную карциному (НФК) в качестве репрезентативной модели рака. НФК является наиболее распространенным раком головы и шеи и по прогнозам к 2040 году число случаев заболевания и смертей от НФК в мире возрастет примерно до 179 000 и 114 000 соответственно. Химиотерапия при НФК связана со значительной токсичностью и трудностями в применении, что делает длительную химиотерапию непереносимой для пациентов.
В данной работе мы выявили и охарактеризовали человеческий оральный изолят - штамм Lactobacillus plantarum WFCS1 (Lp), который демонстрирует специфическое связывание с клетками НФК через взаимодействия, опосредованные олигопептид-связывающим белком (OppA) и гепарансульфатом. Мы сконструировали Lp таким образом, чтобы на их поверхности присутствовал тетрамер стрептавидина, что позволяет загружать биотинилированные пролекарства, которые могут подвергаться биоконверсии в химиотерапевтический препарат SN-38 в непосредственной близости от НФК. Сконструированный Lp продемонстрировал значительный синергизм с загруженным пролекарством, что приводит к снижению до 10 раз ингибирующей концентрации, необходимой для SN-38. В мышиной модели ксенотрансплантации НФК доставка пролекарств через сконструированные Lp привела к торможению роста опухоли на 67%, значительно повысив эффективность SN-38 - на 54%.
Эта стратегия обещает стать потенциальной альтернативой для снижения интенсивности химиотерапевтических режимов при лечении широкого спектра раковых заболеваний.
