Микобактерии туберкулеза эволюционировали так, чтобы помнить о стрессовых ситуациях и быстро реагировать на будущий стресс.
Опубликованная в журнале mSystems статья специалистов Университета Райса определяет генетический механизм, который позволяет Mycobacterium tuberculosis быстро реагировать на стресс "исторически опосредованным" образом. Ученые давно подозревают, что способность туберкулезных бактерий оставаться в латентном состоянии, иногда десятилетиями, проистекает из их способности вести себя, основываясь на прошлом опыте.
Латентный туберкулез является большой глобальной проблемой. В то время как туберкулез ежегодно убивает около 1,5 миллиона человек, по оценкам ВОЗ, 2-3 миллиарда человек инфицированы микобактериями латентно.
"Есть некий мирный договор между иммунной системой и бактериями", - рассказывает автор исследования Олег Игошин. "Бактерии не растут и иммунная система их не убивает". Но у иммунокомпроментированных пациентов, вследствие недоедания или СПИДа, бактерии могут быть реактивированы".
Одним из наиболее вероятных кандидатов на генетический коммутатор, который может переключить туберкулезные бактерии в состояние покоя, является регуляторная сеть, которая активируется под действием стресса, вызванного атаками иммунных клеток. Сеть реагирует, активируя несколько десятков генов, используемых бактериями для выживания.
Основываясь на компьютерной модели, Игошин предсказал такой "переключатель" еще в 2010 году. Согласно теории, переключатель содержал ультрачувствительный механизм управления, который работал в сочетании с несколькими контурами обратной связи для обеспечения гистерезиса, или поведения, зависящего от предшествующей истории.
"Идея заключалась в том, что если подвергать клетки промежуточным значениям стресса, начиная с их состояния комфорта, то механизм гистерезиса не будет работать", - объяснил Игошин. Но если сделать стресс таким, что он остановит рост, а затем снова снизить уровень стресса до промежуточного, они останутся в состоянии стресса. И даже если вы полностью удалите стресс, путь экспрессии генов остается активным, поддерживая базовый уровень активности в случае возвращения стресса".
В более поздних экспериментах исследователи не обнаружили свидетельств предсказанного механизма контроля у Mycobacterium smegmatis, близкого родственника туберкулезной бактерии. Поскольку обе бактерии используют одну и ту же регуляторную сеть, казалось, что предсказание было неверным. Чтобы выяснить почему, потребовались годы последующих исследований. Было обнаружено, что у туберкулезной бактерии, в отличие от ее неинфекционных родственников, был механизм контроля гистерезиса, но она вела себя не так, как ожидалось.
"Переключатели гистерезиса, как известно, очень медленные, но не у микобактерий", - объясняет Игошин. "Была гистерезисная реакция, зависящая от истории, на промежуточные уровни стресса. Но когда стресс переходил от низкого к высокому или от высокого к низкому, реакция была относительно быстрой и мы пытались понять эти несколько противоречивые результаты."
Игошин и соавтор исследования Сатияджит Рао, пересмотрели модель 2010 года и подумали, как ее можно модифицировать, чтобы объяснить этот парадокс. Исследования последних десяти лет показали, что в активации сети реакции на стресс участвует белок DnaK. Основываясь на том, что было известно о DnaK, Игошин и Рао добавили его в свою модель переключателя. "Мы предложили конкретный механизм, который мог бы объяснить быстрое, зависящее от истории переключение, которое мы наблюдали", - сказал Игошин. "Он заключается в том, что когда клетки испытывают стресс, их мембраны повреждаются и они начинают накапливать развернувшиеся (unfolded) белки. Эти развернувшиеся белки начинают конкурировать за DnaK".
Известно, что DnaK играет роль компаньона, помогая клеткам избавиться от развернувшихся белков, но он играет также дополнительную роль в сети стресс-ответов, удерживая свой сенсорный белок в неактивном состоянии. "Когда разворачивается слишком много белков, DnaK должен отпустить сенсорный белок, который является началом активации для нашей сети", - объяснил Игошин. Поэтому, как только развернутых белков достаточно, чтобы "отвлечь" DnaK, бактерия реагирует на стресс".
Пока не совсем неясно, каким образом полученные результаты могут повлиять на лечение туберкулеза или стратегии борьбы с ним. Например, если переключатель реагирует на кратковременные биохимические изменения внутри клетки, неясно, какая связь, если таковая существует, может быть с долговременным поведением микобактерий, например, с их латентностью.
"Прежде всего важно попытаться понять, важен ли гистерезис для инфекции", - отметил Игошин.
"Это просто странная вещь, которую мы видим в наших экспериментах, или она действительно важна для терапии пациента? Учитывая, что этого механизма нет у неинфекционного родственника туберкулезной бактерии, соблазнительно предположить, что это связано с выживанием в организме хозяина".
