Исследования по лечению ВИЧ: попытки уничтожить скрывающийся вирусИсследования по лечению ВИЧ: попытки уничтожить скрывающийся вирус
Спустя более 40 лет ученые все еще не нашли лекарство от ВИЧ - вируса, который можно подавить с помощью сильнодействующих препаратов до необнаруживаемого уровня в организме, но не уничтожить.
Главный медицинский редактор журнала Infectious Disease News Пол А. Вольбердинг, заслуженный профессор медицины Калифорнийского университета в Сан-Франциско, обеспокоен тем, что мир теряет внимание к проблеме ВИЧ/СПИДа. "Я полагаю, что соответствующее внимание, которое мы уделили COVID-19, конечно, понятно, но я немного боюсь, что мы теряем из виду ВИЧ в то время, когда у нас действительно есть инструменты для контроля эпидемии", - сказал Вольбердинг в прошлом году в 40-ю годовщину первого опубликованного сообщения о СПИДе. Издание Healio поговорило с Вольбердингом и другими экспертами о последних прорывах в исследованиях и перспективных достижениях в продолжающихся усилиях по излечению ВИЧ. "Я думаю, что ВИЧ может оказаться излечимым, - сказал Вольбердинг в интервью, - и это само по себе было бы впечатляюще".
Принципиальное доказательство
Хотя лекарств от ВИЧ не существует, три человека достигли устойчивой ремиссии ВИЧ в отсутствие антиретровирусной терапии (АРТ) после трансплантации стволовых клеток. "Берлинский пациент", Тимоти Рэй Браун, был первым. После пересадки костного мозга в 2007 году в рамках лечения лейкемии Браун оставался свободным от ВИЧ без лечения более десяти лет до своей смерти в 2020 году после рецидива лейкемии.
Адам Кастильехо, известный как "Лондонский пациент", также добился стойкой ремиссии ВИЧ после прохождения аналогичной процедуры по поводу лимфомы Ходжкина. В 2020 году Равиндра К. Гупта, профессор отделения инфекций и иммунитета Университетского колледжа Лондона, и коллеги подсчитали, что вероятность пожизненной ремиссии у Кастильехо составляет 98% в условиях 80% донорского химеризма - доли клеток, полученных от донора, - и более 99% при 90% донорском химеризме.
К этому короткому списку излеченных пациентов присоединилась неназванная женщина средних лет из США, получившая название "Нью-йоркский пациент", которая достигла устойчивой ремиссии ВИЧ без лечения после трансплантации гаплокордных стволовых клеток по поводу острого миелоидного лейкоза высокого риска в 2017 году - через 4 года после постановки диагноза ВИЧ. Все три пациента получили клетки от доноров с мутацией CCR5-delta 32, которая создает естественную резистентность, не позволяя ВИЧ проникать в клетки человека. Все эти случаи были первоначально представлены на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) в 2008, 2019 и этом году соответственно.
Ивонн Дж. Брайсон, заведующая отделением детских инфекционных заболеваний в Медицинской школе Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, объяснила во время презентации на CROI в этом году, что мутация CCR5-delta 32 встречается менее чем у 1% людей. По словам Брайсон, успех лечения "Нью-Йоркского пациента" дает надежду на то, что пересаженные клетки пуповинной крови могут быть использованы для достижения ремиссии ВИЧ у людей, нуждающихся в трансплантации, а также является дополнительным доказательством того, что резервуары ВИЧ могут быть очищены в достаточной степени для достижения ремиссии при наличии резистентных клеток-мишеней.
"Ключ к успеху в этих случаях заключается в том, что инфицированные CD4 T-клетки вместе с неинфицированными CD4 T-клетками реципиента уничтожаются в процессе трансплантации",
- объясняет Джанет М. Силичиано, профессор медицины в отделении инфекционных заболеваний в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса. "Эта элиминация не является вирусоспецифичной". Проще говоря, ремиссия в таких случаях является результатом того, что иммунная система реципиента заменяется иммунной системой из донорских клеток, устойчивых к ВИЧ-инфекции. "Эти случаи интересны, но не имеют отношения к подавляющему большинству людей, живущих с ВИЧ", - сказала Силичиано. "Трансплантация стволовых клеток имеет существенные риски и может быть проведена только в том случае, если у пациента угрожающая жизни злокачественная опухоль, требующая такой формы лечения".
Тем не менее, по словам экспертов, эти случаи могут дать понимание исследователям, которые ищут средство от ВИЧ. Карл В. Диффенбах, директор отделения СПИДа Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США, сказал, что случай Брауна показал, что излечение возможно при использовании "довольно сложных методик". "То же самое с Лондонским пациентом - в каждом случае была получена дополнительная информация", - отметил Диффенбах. "И я думаю, что Нью-Йоркский пациент был особенно интересен с точки зрения трансплантации, потому что трансплантация была совсем другой, с использованием пуповинной крови".
Диффенбах считает, что технические достижения, достигнутые в каждом случае, будут важны для дальнейшего развития этой области, хотя он согласен с тем, что лечение не подходит для большинства людей. "Я думаю, всем до сих пор абсолютно ясно, что это не для широких слоев населения", - сказал он. "Оно явно ограничено людьми с летальными раковыми заболеваниями, лимфомами и лейкемиями, но оно также дает надежду этим пациентам".
Мэри Н. Каррингтон, старший научный сотрудник Фредерикской национальной лаборатории по изучению рака и руководитель секции иммуногенетики HLA в лаборатории интегративной иммунологии рака, сообщила, что помимо того, что аллогенная трансплантация ограничена пациентами с такими заболеваниями, она является дорогостоящей и может иметь разрушительные последствия для здоровья. Однако она добавила, что эти случаи "послужили доказательством того, что ВИЧ-инфицированный пациент может быть излечен от ВИЧ, поэтому они действительно важны".
По словам Вольбердинга, вместе они представляют собой нечто большее, чем просто три истории болезни. "Они начали создавать серию случаев и, наконец, достаточное количество случаев, чтобы мы могли надеяться действительно узнать что-то, что их объединяет. Это то, что нам действительно нужно знать", - сказал он. "Мы знаем, что такое может произойти в редких случаях, но знаем ли мы об этом достаточно, чтобы иметь возможность предсказать заранее? Почему у одних людей это происходит, а у других нет? Знание этого могло бы дать нам реальное представление о природе лекарства".
Стерилизующее лекарство
Еще две женщины, по-видимому, добились стерилизующего излечения от ВИЧ с помощью собственной иммунной системы, не подвергаясь трансплантации стволовых клеток. Обе женщины являются "элитными контролерами" - людьми с ВИЧ, которые могут подавлять вирус без АРТ. Элитные контролеры составляют менее 0,5% всех людей с ВИЧ.
Сюй Г. Юй, руководитель группы в Институте Рагона в Гарварде, и его коллеги, включая Силичиано, проанализировали более миллиарда клеток каждой женщины и не смогли обнаружить никаких признаков ВИЧ. После того, как Юй и коллеги сообщили о первом случае в журнале Nature в 2020 году, она заявила, что этот случай дал несколько ключевых выводов для исследователей излечения, включая то, что "качество, а не количество резервуаров ВИЧ определяет состояние функционального излечения ВИЧ". Эта женщина была частью более крупного исследования элитных контролеров, которое показало, что "ВИЧ часто обнаруживается в тех местах человеческого генома, которые исследователи называют "генными пустынями"", - поясняет Юй. Юй и ее коллеги сообщили о втором случае в ноябре в журнале Annals of Internal Medicine.
"В этих неактивных участках человеческого генома ДНК человека никогда не включается, и поэтому ВИЧ не может эффективно экспрессироваться, а остается в "заблокированном и запертом" состоянии".
"Это означает, что вирусные геномы в этих позициях заблокированы от экспрессии и поэтому не способны вызвать заболевание", - объясняет Юй. "Наши данные показывают, что для будущей оценки стратегий лечения следует анализировать не только изменения в количестве интактных вирусов, но и изменения в хромосомном расположении и местах интеграции интактных вирусов в качестве параметра результата или конечной точки". По ее словам, первый случай дал ученым "набросок того, как выглядит функциональное лечение ВИЧ", показав, что излечение от ВИЧ не обязательно означает уничтожение всех интактных вирусов ВИЧ.
"Нам нужно нацеливаться только на те вирусы, которые находятся в активных участках генома человека, где они могут активно экспрессироваться", - говорит Юй. "В будущем мы рассмотрим возможность иммунотерапевтических вмешательств, специально разработанных для уничтожения тех последовательностей ВИЧ, которые интегрированы в активные участки генома человека. Остальные последовательности, интегрированные в неактивные участки человеческого генома, похоже, не вызывают заболеваний, и скорее всего, что их можно проигнорировать".
Эти два случая были "чрезвычайно поучительными", - говорит Каррингтон, - "и обещают открыть механизмы, которые участвуют в очистке вируса с помощью собственной иммунной системы, что дает надежду на то, что такие механизмы могут быть приведены в действие терапевтически". "Может быть, существует еще много ВИЧ-инфицированных, которые очистились от вируса, но выявить их не так просто, поскольку у них больше не будет симптомов - и, возможно, они никогда не были настолько серьезными, чтобы отправить их в клинику, - поэтому их могут никогда не идентифицировать как ВИЧ-инфицированных", - добавила Каррингтон.
Вирус, который "прячется"
По словам Вольбердинга, в исследованиях по лечению ВИЧ есть и много другой активности. "Как человек, внимательно следящий за этой областью, я могу сказать, что существует целый ряд направлений, начиная от препаратов, пытающихся запустить вирус, чтобы он мог стать объектом атаки противовирусных препаратов, и заканчивая другими подходами, в которых используется более иммунологический взгляд на то, как мы можем попытаться, в некотором смысле, убедить иммунную систему лучше работать над контролем вирусной репликации", - сказал Вольбердинг. "Найти инфицированные клетки и уничтожить их - вот что было бы Святым Граалем".
Силичиано объясняет подход под названием "шокировать и уничтожить". "Идея заключается в том, чтобы включить производство вируса в латентно инфицированных клетках так, чтобы инфицированные клетки могли быть идентифицированы иммунной системой и уничтожены", - объясняет она. "К сожалению, у нас пока нет способа включить латентный ВИЧ".
Диффенбах отметил другие методы, изучаемые исследователями, включая генную терапию и технологию редактирования генов CRISPR/Cas9, но сказал, что исследования в области лечения "все еще сталкиваются с проблемой окончательного понимания резервуара". "Одним из основополагающих принципов ВИЧ всегда было представление о том, что если кто-то заразился ВИЧ, то он остается с ним на всю жизнь. Он фактически становится частью вашей ДНК", - говорит он. "Пока мы не найдем тот волшебный рецепт, который позволит нам определить клетку, несущую инфекционный вирус, который находится в латентном состоянии, от клетки, которая не находится в латентном состоянии, мы застрянем в этом". Но по словам Вольбердинга, чувство, будто мы застряли, появилось уже несколько десятилетий назад.
"Как только у нас появились такие мощные методы лечения, почти сразу же возник оптимизм - у меня он точно был - что этого будет достаточно", - сказал он. "Если мы сможем достаточно подавить вирус, это приведет к излечению. Или, если мы будем продолжать терапию достаточно долго, мы окончательно избавимся от вируса". Проблема, по словам Вольбердинга, заключается в том, что имеющиеся методы лечения не удаляют геном, что позволяет ВИЧ вновь активизироваться. ВИЧ способен по сути "прятаться", - говорит Каррингтон.
"Вирус прячется в геноме хозяина", - отметила она. "Антиретровирусная терапия сдерживает вирус, но он все еще существует и может вырабатываться на очень низком уровне, даже на необнаруживаемом уровне в крови у людей, получающих терапию". После прекращения терапии клетки, в которых находятся вирусы, способные к репликации, могут бесконтрольно производить ВИЧ на более высоком уровне, что может привести к заражению других Т-клеток, объясняет Каррингтон. "Антиретровирусная терапия сдерживает вирусную репликацию, но не уничтожает напрямую клетки, в геноме которых содержатся вирусы, способные к репликации".
В одном из исследований, представленном на конференции CROI в этом году, ученые обнаружили, что АРТ сокращает вирусные резервуары до определенного момента, но затем они стабилизируются. "У ВИЧ есть все эти уловки", - говорит Диффенбах. "Я думаю, что мы все еще находимся в пространстве открытий".
ВИЧ и COVID-19
Пандемия COVID-19 отвлекла ресурсы от усилий по изучению или борьбе с другими инфекционными заболеваниями, включая ВИЧ/СПИД.
"Я уже говорил раньше: я был крайне обеспокоен пандемией в том смысле, что она может отвлечь усилия и ресурсы от исследований по лечению ВИЧ. Я абсолютно не критикую это - мы делаем именно то, что нам абсолютно необходимо делать в условиях пандемии, - но я думаю, что это один из главных минусов COVID-19 и ВИЧ", - сказал Вольбердинг.
Исследования показывают, что связанные с пандемией перебои в оказании помощи и предоставлении ресурсов в связи с ВИЧ могут привести к увеличению числа новых ВИЧ-инфекций более чем на 10% только среди мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, из-за сокращения тестирования на ВИЧ, вирусной супрессии, начала лечения, начала применения PrEP и приверженности PrEP, а также из-за того, что скрининг и диагностика ВИЧ снизились на 24% и 29%, соответственно, по сравнению с допандемическим периодом.
Лучом надежды стал успех вакцин COVID-19 на основе мессенджерной РНК. При разработке вакцин использовались результаты многолетних исследований вакцин против ВИЧ, и ситуация начинает возвращаться в нормальное русло. В марте Национальный институт здравоохранения США объявил о начале первой фазы клинических испытаний для тестирования трех кандидатов на вакцину против ВИЧ с мРНК.
"Мы добились огромного прогресса в борьбе с ВИЧ", - говорит Диффенбах. "У нас есть несколько абсолютно важных вопросов, которые мы должны решить, чтобы действительно иметь научные инструменты, которые помогут покончить с эпидемией - один из них - вакцина; другой - лекарство".
