Малая интерферирующая РНК JNJ-3989 вызывала дозозависимый ответ, удовлетворяющий критериям прекращения действия аналогов нуклеотидов у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита В, хотя очищение сыворотки от поверхностного антигена гепатита В происходило редко.
"JNJ-73763989 (JNJ-3989) - это подкожно вводимая, нацеленная на печень малая интерферирующая РНК, состоящая из двух триггеров, предназначенная для лечения хронического гепатита В", - пишут Ман-Фунг Юэнь, сотрудник лаборатории исследования печени при Гонконгском университете, и его коллеги в журнале The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Результаты клинического исследования фазы 2а показали, что краткосрочный прием JNJ-3989 в дозах от 100 мг до 400 мг в комбинации с аналогами нуклеотидов приводил к аналогичному снижению HBsAg, тогда как более низкие дозы (25 мг и 50 мг) приводили к меньшему снижению HBsAg".
Исследователи провели многоцентровое двойное слепое исследование REEF-1 фазы 2b, чтобы охарактеризовать зависимость доза-ответ JNJ-3989 на противовирусную активность и эффективность JNJ-3989 с берсакапавиром и аналогами нуклеотидов или без них при хронической HBV-инфекции.
В исследование были включены 470 пациентов (средний возраст 43 года, 66% мужчин, 52% белых), которые были распределены в одну из шести групп: пероральные аналоги нуклеотидов один раз в день с плацебо (контрольная группа; n = 45); пероральный берсакапавир 250 мг в день с аналогами нуклеотидов (двойная группа берсакапавира; n = 48); аналоги нуклеотидов с подкожно введенным JNJ-3989 40 мг (двойная группа JNJ-3989 40 мг; n = 93), 100 мг (группа JNJ-3989 dual 100 мг; n = 93) или 200 мг (группа JNJ-3989 dual 200 мг; n = 96) каждые 4 недели; или берсакапавир 250 мг плюс JNJ-3989 100 мг каждые 4 недели с аналогами нуклеотидов (тройная группа; n = 95) в течение 48 недель.
Медианные значения HBsAg варьировали от 3,6 log10 МЕ/мл до 3,9 log10 МЕ/мл на исходном уровне, сообщают исследователи. Кроме того, 70% пациентов были отрицательными по антигену гепатита B при скрининге, а 63% достигли вирусологической супрессии. Первичным конечным результатом была доля пациентов, отвечающих заранее установленным критериям прекращения терапии аналогами нуклеотидов, которые определялись как уровень аланиновой аминотрансферазы менее трехкратного превышения верхней границы нормы, уровень ДНК HBV ниже нижней границы количественной оценки, HBeAg-отрицательный и HBsAg менее 10 МЕ/мл.
Через 48 недель 5% пациентов в группе JNJ-3989 двойного 40 мг, 16% в группе JNJ-3989 двойного 100 мг, 19% в группе JNJ-3989 двойного 200 мг, 9% в тройной группе и 2% в контрольной группе соответствовали критериям прекращения приема аналогов нуклеотидов. Ни один пациент в группе двойного приема берсакапавира не соответствовал этим критериям. Из тех, кто достиг первичного конечного результата, 81% были вирусологически подавлены и HBeAG-отрицательны на исходном уровне. Дальнейший анализ показал "существенное снижение" среднего уровня HBsAg во всех группах JNJ-3989 по сравнению с контрольной и двойной группой берсакапавира, причем 57% пациентов в тройной группе, 69% в двойной группе 100 мг и 75% в двойной группе 200 мг достигли концентрации HBsAg менее 100 МЕ/мл через 48 недель.
"Комбинации противовирусных препаратов, использовавшихся в данном исследовании, было недостаточно для достижения функционального излечения", - заключили Юэнь и соавторы. "Однако у большинства пациентов, получавших JNJ-3989, наблюдалось значительное снижение уровня HBsAg, что, как предполагается, способствует формированию в печени среды, поддерживающей лучший иммунный контроль и позволяющей лучше реагировать на иммуномодулирующую терапию". Они продолжили: "В настоящее время проводятся комбинированные исследования, направленные на функциональное излечение хронического гепатита В с использованием различных механизмов действия, включая иммуномодуляторы".
