В статье, опубликованной в журнале Science Immunology, рассматривается идея о том, что изучение реакции летучих мышей на SARS-CoV-2 может дать ключевое понимание того, как и когда лучше использовать существующие методы лечения COVID-19, а также разработать новые методы лечения. "Усилия по выявлению безопасных и эффективных методов лечения для предотвращения перехода COVID в умеренную и тяжелую стадии болезни имеют решающее значение в борьбе с этим заболеванием", - говорит руководитель исследования Марсель Нолд.
Летучие мыши инфицируются вирусом, но заболевание у них проявляется в минимальной степени. Хотя летучие мыши могут заражать друг друга вирусом SARS-CoV-2, у них не наблюдается клинических проявлений и тех же проблем с легкими, которые так сильно влияют на человека. Авторы утверждают, что "предотвращение прогрессирования заболевания до тяжелой стадии или его эффективное лечение - другими словами, подражание летучим мышам - значительно облегчит страдания и спасет жизни". По словам Нолда, изучение того, как летучие мыши противостоят коронавирусам, открывает большие перспективы не только в отношении инфекций SARS-CoV-2, но и "позволит лучше подготовиться к следующей эпидемии или пандемии".
В обзоре говорится, что общий предок нынешнего вируса COVID, вероятно, появился у летучих мышей 40-70 лет назад, "хотя точный вид летучей мыши или промежуточный хозяин, вовлеченный во вспышку 2019 года, остается неустановленным". Авторы предполагают, что некоторые из способов, которыми летучие мыши противостоят COVID, могут быть использованы в терапии, например, тонкая настройка иммунного ответа человека на вирус способами, которые, по-видимому, используют летучие мыши, включая усиление ответов интерферонов I и III типов или блокирование инфламмасом. Нолд говорит, что это "может свести к минимуму чрезмерное воспаление, иммунное истощение и цитокиновые штормы, которые наблюдаются у людей".
Основываясь на этих знаниях, авторы междисциплинарного исследования комментируют лучшие стратегии выбора и времени применения различных методов лечения, доступных сегодня, а также недостаточно разработанные в настоящее время пути, которые могут быть перспективными для облегчения страданий, вызванных COVID-19 во всем мире.
Michael J. Christie et al. О летучих мышах и людях: варианты иммуномодулирующего лечения COVID-19 с учетом иммунопатологии инфекции SARS-CoV-2 (аннотация).
Подробные знания об иммунных реакциях, лежащих в основе COVID-19, и о стратегиях, которые использует SARS-CoV-2, чтобы уклониться от них, могут стать важнейшим руководством для исследователей и клиницистов, разрабатывающих и применяющих потенциально жизненно важные иммуномодулирующие методы лечения. Потребность в такой терапии при COVID-19 вряд ли скоро отпадет, учитывая появление вызывающих беспокойство вариантов, которые могут создать новые проблемы для некоторых вакцин и нейтрализующих антител. В данном обзоре мы обобщаем современные знания об иммунопатогенезе COVID-19 в связи с тремя клиническими стадиями заболевания и фокусируемся на стратегиях иммунного уклонения, используемых патогенными коронавирусами, таких как искажение ответов на интерферон I, II и III типа (IFNs) и подавление обнаружения посредством распознавания паттернов и презентации антигенов.
Иммунная дисрегуляция представляет собой основной элемент патогенеза COVID-19, а форма и степень этой дисрегуляции во многом определяет тяжесть заболевания. Таким образом, понимание развития иммунопатологии, вызванной SARS-CoV-2, на трех клинических стадиях COVID-19 имеет первостепенное значение для определения того, какие иммуномодулирующие подходы лучше всего подходят для отдельных пациентов в данный момент. В начале пандемии клинические испытания приходилось проводить без такого понимания, и поэтому неудивительно, что некоторые стратегии следует считать неудачными, по крайней мере в том виде, в котором они были испытаны до сих пор; яркими примерами являются гидроксихлорохин или хлорохин и азитромицин.
В свете успеха летучих мышей в сдерживании коронавирусов и стратегии иммунного уклонения семейства коронавирусов, перспективными представляются такие подходы, как снижение инфламмасомной сигнализации или умеренное повышение биоактивности IFN I и III типов на ранних стадиях заболевания или в профилактических целях. Инновационным примером последнего является маленькая молекула-агонист STING, diABZI, которая была идентифицирована в результате высокопроизводительного скрининга лекарств, нацеленных на иммуночувствительные пути в клетках легких. Однократное интраназальное введение diABZI, транзиторно усиливая сигналы IFN, обеспечило сильную защиту мышей не только от пагубного воздействия инфекции SARS-CoV-2, но и от вариантов, вызывающих беспокойство и других респираторных вирусов, таких как парагрипп и риновирус.
Ключевые пробелы в знаниях в области COVID-19 в настоящее время включают детальные исследования молекулярной биологии SARS-CoV-2 (например, функциональное выяснение его вспомогательных белков и стратегий иммунного уклонения), повышение надежности биомаркеров для стадирования заболевания и потенциальные взаимодействия между вирусом и микробиомом хозяина. На самом деле, взаимодействие между защитой организма, SARS-CoV-2 и микробиомами кишечника и легких может, по крайней мере, частично объяснить влияние возраста и сопутствующих заболеваний на тяжесть COVID-19, и не в последнюю очередь потому, что использование оси кишечник-легкие может иметь терапевтический потенциал; будущие исследования в этой области явно оправданы.
Данные, полученные на примере летучих мышей, у которых наблюдается минимальный уровень заболевания в ответ на инфекцию SARS-CoV-2, предлагают информативную перспективу и могут послужить руководством для разработки новых методов лечения в будущем. Мы также обсуждаем, как знание иммунопатологии может помочь в принятии терапевтических решений, например, в выборе наиболее подходящих иммунотерапевтических средств и сроков их введения, чтобы снизить заболеваемость и летальность от COVID-19.
Летучи мыши - уникальные хозяева, проявляющие минимальные признаки заболевания при заражении многими патогенами, часто смертельными для других видов. Их повышенная устойчивость к вирусам может быть связана с полетом, при котором огромные затраты энергии приводят к образованию побочных продуктов метаболизма, таких как окисленные липиды и компоненты, высвобождаемые из митохондрий, которые, в свою очередь, активируют пути PRR (pattern recognition receptors), вызывая стрессовые реакции и провоцируя клеточные повреждения. Чтобы избежать подобных повреждений, летучие мыши приспособились гасить воспаление, например, настраивая сигнальные пути PRR и изменяя противовирусные реакции и реакции на повреждение ДНК.
У летучих мышей быстро индуцируется выработка IFNs и интерферон-регулирующих генов (IRG) в ответ на инфекцию, однако типичная для млекопитающих пролонгированная выработка IFN блокируется, а общее количество вырабатываемых IFNs минимально. Благодаря измененной индукции факторов, регулирующих интерферон (IRG), конститутивная экспрессия IRG происходит даже в отсутствие инфекции. Другие механизмы изменения вирусной чувствительности включают делецию генов PYHIN, распознающих цитоплазматическую двухцепочечную ДНК, генетические вариации, снижающие активацию путей cGAS/STING и TBK1, и мутации в сайтах активации IRF3, которые, вероятно, способствуют более быстрому ответу на цитоплазматические нуклеиновые кислоты.
Более того, несколько генов являются индуцибельными для IFN у летучих мышей, но не у людей, включая RNASEL (недавно было показано, что он участвует в инфицировании эпителия SARS-CoV-2) и несколько генов комплемента, которые могут влиять на реакцию на вирусную инфекцию. Повышенное содержание IRF1/3/7 и IFNs в стабильном состоянии может быть причиной тканеспецифических различий между летучими мышами и другими млекопитающими и/или дифференциального созревания популяций иммунных клеток. Более того, дифференциальная метаболическая активность у летучих мышей с уменьшением количества реактивных видов кислорода может изменить потенциал для активации NF-κB. Кроме того, активация NLRP3-индуцированной инфламмасомы и обработка каспазы-1, важные для тяжести клинического течения инфекций человека вирулентными коронавирусами, у летучих мышей снижены.
Эти стратегии летучих мышей могут быть использованы при разработке и применении терапии COVID-19 для людей. На ранних стадиях заболевания такая терапия может включать усиление эндогенных реакций IFN I и III типа для преодоления дефицита, вызванного вирусом. После развития тяжелой формы заболевания возможны блокада инфламмасом и ингибирование отдельных цитокинов. Иммуносупрессанты и иммуномодуляторы могут непреднамеренно увеличить вирусную нагрузку; таким образом, совместное назначение противовирусных препаратов и/или IFN I/III типа может имитировать естественные иммунные реакции у летучих мышей.
