Новые открытия в области инфекционных агентов и заболеваний (аннотация)
Возникновение и распространение инфекционных заболеваний с пандемическим потенциалом происходило на протяжении всей истории человечества и крупнейшие пандемии и эпидемии в прошлые века были связаны с бактериальными инфекционными заболеваниями, такими как чума, холера или туберкулез, и вирусными инфекционными заболеваниями.
Многие инфекционные заболевания, приводящие к пандемиям, вызываются зоонозными патогенами, источником которых являются животные (домашний скот, дикие животные или животные-компаньоны). Кроме того, некоторые из них могут передаваться человеку через промежуточных хозяев, таких как членистоногие, что позволяет отнести их к группе трансмиссивных и зоонозных инфекционных болезней.
Настоящий обзор, состоящий из 36 опубликованных статей, представляет собой картину последних достижений в области бактериальных, вирусных, паразитарных и грибковых инфекционных болезней. Этот обзор структурирован в соответствии с типом возбудителя инфекции, т.е. преимущественно бактериальным, вирусным или грибковым, а также в порядке значимости по количеству статей, опубликованных по каждому типу инфекционных агентов.
Бактериальные инфекции
Ряд статей посвящен разнообразию бактерий, эпидемиологии и резистентности к противомикробным препаратам. Gyamfi et al. с помощью VNTR-профилирования выявили новые генотипы Mycobacterium ulcerans в сообществах, эндемичных по язве Бурули в Гане и Кот-д'Ивуаре. Это молекулярно-эпидемиологическое исследование позволило предположить возможность передачи M. ulcerans из окружающей среды, в частности из водоемов с водными растениями, человеку через открытые повреждения на коже.
Shao et al. сообщили о фенотипической и молекулярной характеристике гипервирулентного изолята K54-ST29 Klebsiella pneumoniae, вызвавшего мультисистемную инфекцию у пациента с диабетом. Внутриобщинные инфекции, вызванные гипервирулентными K54 K. pneumoniae у больных диабетом, вызывают особую озабоченность в Восточной Азии.
Среди зоонозных патогенов Streptococcus suis вызывает инвазивные инфекции у людей и свиней. Kerdsin et al. сообщили о геномной характеристике клонального комплекса 221/234 Streptococcus suis серотипа 24 от пациентов-людей. Штаммы были проанализированы и классифицированы по генам резистентности к противомикробным препаратам, патотипированию, профилю генов, ассоциированных с вирулентностью, и минимальному типированию генома ядра.
В связи с проблемой трансмиссии патогенов, в частности клещевых, в гипотетико-теоретической статье Chang et al. обсуждается роль лошадей в экоэпидемиологии инфекции Rickettsia raoultii в Китае. Последовательности генов R. raoultii действительно были обнаружены как у лошадей, так и у их клещей.
В области эпидемиологии в исследовании Lang et al., проведенном в клиниках г. Зезен (Германия), были представлены факторы риска заражения Clostridioides (Clostridium) difficile у пациентов с диареей. Среди значимых факторов были выделены применение диуретиков и диета, бедная овощами.
Пять статей обзора посвящены резистентным к антимикробным препаратам патогенам и способам борьбы с их появлением и распространением. Yao et al. сообщили о геномной характеристике уропатогенного изолята Escherichia coli ST405, содержащего несколько различных плазмид, несущих гены резистентности к антибиотикам blaCTX-M, кодирующие бета-лактамазы расширенного спектра действия. Сосуществование двух вариантов blaCTX-M в одном штамме повышает риск появления новых вариантов blaCTX-M.
В отношении выявления резистентных к антимикробным препаратам бактерий Hayashi-Nishino et al. сообщили об идентификации резистентных к лекарственным препаратам клеток бактерий с помощью конволюционной нейронной сети на изображениях, полученных методом сканирующей электронной микроскопии. Предложенный метод позволил с высокой точностью классифицировать клетки и различать эноксацин-резистентные и эноксацин-чувствительные клетки на основе различий клеточной оболочки бактерий.
Другим бактериальным патогеном, вызывающим озабоченность в отношении антибиотикорезистентности, является Neisseria meningitidis. Zhang Y. et al. представили данные об эпидемиологии менингококковых заболеваний и носительстве, генотипических характеристиках и антибиотикорезистентности изолятов N. meningitidis в провинции Чжэцзян (Китай) в период 2011-2021 гг.
Относительно антимикробной химиотерапии в исследовании Spoto et al. предлагается активное наблюдение за культурами и прокальцитонином в сочетании с клиническими данными для обоснования эмпирической антимикробной терапии у госпитализированных медицинских пациентов с сепсисом.
Среди возможных средств борьбы с появлением и распространением микроорганизмов, резистентных к антимикробным препаратам, Ratia et al. представили мини-обзор по молекулам золота в качестве новых антимикробных агентов. Среди нескольких исследованных семейств производных особенно актуальными представляются комплексы золота, обладающие широким спектром антимикробной активности и уникальными способами действия.
Несколько статей были посвящены факторам вирулентности, механизмам патогенности, моделям инфекции, иммунному ответу или инфекционной патологии. Ferrell et al. рассмотрели современные знания о механизмах вирулентности Mycobacterium abscessus и их значение для разработки вакцин. Продолжение исследований патогенеза M. abscessus имеет большое значение для будущей разработки безопасных и эффективных вакцин и терапевтических средств, которые позволят снизить глобальную заболеваемость этим новым патогеном.
Cabral et al. рассмотрели модуляцию клеточного ответа на Mycobacterium leprae и патогенез проказы.
Ménard et al. рассмотрели перекрестное взаимодействие между кишечным эпителием и Salmonella Typhimurium, уделив особое внимание механизмам, выработанным S. Typhimurium для преодоления кишечного эпителия, доступа к субэпителиальным или системным участкам и противостояния защитным механизмам хозяина.
Schultz M. et al. сообщили о роли липопротеинов Staphylococcus aureus в индуцировании резорбции костной ткани в мышиной модели септического артрита, вызванного S. aureus. Было высказано предположение, что этот эффект опосредован липидной связью липопротеинов через моноциты/макрофаги.
В области микробного патогенеза Yamazaki et al. на мышиной модели инфекции сообщили, что повышение сосудистой проницаемости вследствие распространения и инвазии Vibrio vulnificus при раневой инфекции усугубляет потенциально фатальное некротическое заболевание, вызванное этим патогеном.
Инфекция Helicobacter hepaticus связана с развитием хронического гепатита и фиброза у мышей линии BALB/c. Cao et al. исследовали механизм, лежащий в основе мышиной модели гепатоцеллюлярной карциномы, вызванной H. hepaticus, и показали, что инфекция H. hepaticus способствует прогрессированию пренеоплазии печени через активацию и накопление высокоподвижного бокса-1 (HMGB1).
Контролируемые модели инфекции человека (CHIM) используются для изучения патогенеза, взаимодействия хозяина и патогена и оценки вакцин. Sztein и Booth провели обзор CHIMs, позволяющих полностью понять реакцию человека на энтеральные инфекции, в частности энтеральные лихорадки, вызываемые тифозными Salmonella spp., с акцентом на вклад CHIMs в раскрытие сложных иммунологических реакций на эти организмы и понимание детерминант защитного иммунитета.
В отношении инфекционной патологии Zimmermann et al. представили дополнительные сведения в виде описания случая и обзора литературы по реактивному артриту, вызванному C. difficile риботипа 027. Эта патология характеризуется тем, что после приема антибиотиков пациенты страдают диареей или колитом, в стуле обнаруживается токсигенная C. difficile или только токсины, и других объяснений артриту и диарее нет.
Örgel et al. в течение 24 месяцев изучали бактериальную колонизацию и частоту инфекций у пациентов с транскутанными остеоинтегрированными протезами после ампутации нижних конечностей. Доминирующими бактериями были грамположительные бактерии, состоящие из следующих видов: Staphylococcus aureus, другие виды Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. Данное исследование показало, что мягкие ткани внутри и вокруг транскутанной стомы колонизированы множеством таксонов, которые изменяются с течением времени, и стабильный бактериальный таксон с преобладанием грамположительных бактерий может быть защитным фактором для восходящих перипротезных инфекций.
В области иммунного ответа, касающегося как бактериальных, так и вирусных патогенов, Schultz B. M. et al. рассмотрели роль высвобождения внеклеточных ловушек при бактериальной и вирусной инфекции. Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NETs) представляют собой надмолекулярные структуры, образующиеся для уничтожения или иммобилизации нескольких типов микроорганизмов, включая бактерии и вирусы. Вклад процесса высвобождения NET в развитие острого воспаления или предотвращение распространения патогенов зависит от того, какой именно микроорганизм запускает этот ответ.
Вирусные инфекции
Заболевание COVID-19, вызываемое коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), возникло в конце 2019 года и быстро распространилось в человеческой популяции по всему миру, став первой крупной пандемией 21 века, охватившей сотни миллионов человек и вызвавшей миллионы смертей. В течение 3 лет несколько раз подряд возникали различные варианты пандемии, что вынудило органы здравоохранения и власти принять радикальные меры профилактики, такие как локдаун на несколько месяцев, с чем ранее не сталкивалась население планеты и что привело к критическим экономическим ситуациям во многих странах. С другой стороны, эта пандемия и связанные с ней исследования внесли большой вклад в расширение наших знаний обо всех аспектах вирусных инфекционных заболеваний, а также в разработку новых быстродействующих диагностических, терапевтических, профилактических и вакцинных стратегий.
Markarian et al. рассмотрели выявление маркеров новых вариантов SARS-CoV-2 у пациентов с вторичным иммунодефицитом. Иммунодефицитные пациенты являются одной из уязвимых когорт, наиболее восприимчивых к этому вирусу, и хронические инфекции на фоне анти-CoVID-19 терапии потенциально могут приводить к эволюции вируса в организме хозяина. Выявленные аминокислотные модификации встречаются в различных вирусных белках, в том числе и в тех, которые участвуют в патогенезе, например, в спайковых белках. Некоторые из них были идентифицированы как повторяющиеся изменения de novo, которые потенциально могут играть роль в патогенезе и эволюции SARS-CoV-2.
Garanina et al. изучали реакцию антител и Т-клеточного иммунитета на пептиды SARS-CoV-2 у выздоровевших больных COVID-19. Полученные ими данные свидетельствуют о том, что гуморальный иммунный ответ и цитотоксический Т-клеточный ответ на некоторые из этих пептидов могут вносить вклад в патогенез SARS-CoV-2.
В отношении передачи SARS-CoV-2 Huang et al. представили комплексный анализ, раскрывающий особенности и последствия передачи SARS-CoV-2 от матери к плоду. SARS-CoV-2 распространяется воздушно-капельным путем с частотой до 15%, однако вероятность его передачи от матери к плоду через плаценту, по имеющимся данным, значительно ниже и составляет около 3%. Клеточные и вирус-ассоциированные факторы, способствующие такой передаче, были изучены в исследовании Huang et al.
Если рассматривать кандидатов в вакцины, то Liu et al. сообщили, что бактериально (E. coli) экспрессированный домен связывания рецептора SARS-CoV-2, слитый с перекрестно реагирующим доменом 197A, вызывает высокий уровень нейтрализующих антител у мышей. Этот тип вакцинного кандидата был разработан как менее дорогой и доступный вариант вакцины (по сравнению, например, с наиболее часто используемыми вакцинами на основе ДНК), особенно для развивающихся стран.
Zhang L. et al. провели оценку пероральной рекомбинантной дрожжевой вакцины против SARS-CoV-2 на основе спайкового белка и показали, что она вызывает образование специфических антител и перестройку микробиоты кишечника у мышей. Помимо респираторных проблем, у некоторых больных COVID-19 наблюдаются гастроинтестинальные симптомы и дисбиоз кишечной флоры. Использование дрожжевого рекомбинантного кандидата может обеспечить как иммунорегуляцию под действием агентов, так и восстановление микробиоты кишечника (в качестве пробиотика).
В другом исследовании Zhang H. et al. оценили две инактивированные вакцины против SARS-CoV-2 на предмет индукции нейтрализующих антител и уровня их персистенции в китайской популяции реципиентов вакцины. Уровень нейтрализующих антител сохранялся только в течение 6 месяцев после введения второй дозы вакцины, поэтому было рекомендовано введение третьей дозы вакцины. Кроме того, Zhuang et al. рассмотрели продолжительность защиты вакцин COVID-19. В связи с продолжающейся адаптацией SARS-CoV-2 к передаче инфекции и сопутствующим ослаблением иммунитета авторы пришли к выводу о необходимости дальнейших усилий по оптимизации вакцины, проведению первичных и бустерных кампаний и дальнейшему изучению многочисленных и дополнительных уровней защиты от инфекции. Также очень важно следить за эволюцией и мутациями SARS-CoV-2, чтобы создать модель прогнозирования вирусных мутаций. Знание характеристик будущих вариантов может позволить сократить сроки разработки вакцин и терапевтических препаратов и помочь в борьбе с будущими вспышками COVID-19.
В связи с COVID-19 и другими вирусными или бактериальными инфекциями Velappan et al. в своей перспективной статье предложили предупреждающие признаки вспышки "черного лебедя" в инфекционной патологии. "Черные лебеди" в инфекционной патологии - это редкие, но разрушительно крупные вспышки.
В отношении передачи вирусных, бактериальных и паразитарных патогенов в статье Guo et al. рассматривается связь распространенных зоонозных патогенов с операциями по концентрированному откорму животных (CAFO). В последние десятилетия животноводство значительно интенсифицировалось, и в промышленно развитых странах появились предприятия по концентрированному откорму животных. Это привело к сильному загрязнению окружающей среды патогенными микроорганизмами, что способствовало появлению гипертрансмиссивных и вирулентных патогенов. Среди них - высокопатогенные вирусы птичьего гриппа, вирус гепатита Е, E. coli O157:H7, S. suis, метициллин-резистентный S. aureus (MRSA) и Cryptosporidium parvum. Авторы делают вывод о мерах контроля, которые необходимо разработать для замедления распространения зоонозных патогенов, связанных с CAFO, и предотвращения появления новых патогенов, обладающих эпидемическим и пандемическим потенциалом.
Грибковые инфекции
В своем мини-обзоре Acosta-España и Voigt рассказали об оценке риска, клиническом проявлении, прогнозе и прогнозировании мукормикоза, а также об их значении с точки зрения биомаркеров, полученных от патогена и человека. Мукормикоз - грибковое заболевание, вызываемое представителями грибов порядка Mucorales, имеющее разнообразную клиническую картину - от риноцеребральной, легочной до гастроинтестинальной форм и встречающееся, прежде всего, у иммунокомпрометированных хозяев.
Основной проблемой является ошибочная диагностика других инфекций, в то время как быстрая и точная диагностика является обязательной, поскольку симптомы неспецифичны, а заболевание может быстро прогрессировать и часто приводить к летальному исходу. Поэтому в данном мини-обзоре рассматриваются некоторые возможности решения или предотвращения проблем неправильной идентификации, такие как раннее предсказание восприимчивости хозяина к мукормикозу с помощью однонуклеотидных полиморфизмов в генах хозяина человека, а также оценка риска и ранняя диагностика для снижения смертности пациентов, страдающих мукормикозом.
Dogra et al. представили еще один мини-обзор по мукормикозу в контексте кризиса COVID-19, уделив особое внимание патогенезу, диагностике и новым стратегиям лечения, направленным на борьбу с его распространением. Пандемия COVID-19 действительно открыла дорогу вторичным зловещим грибковым инфекциям, таким как мукормикоз. В данном мини-обзоре обобщены существующие и перспективные подходы, которые могут способствовать эффективному лечению таких вторичных инфекций в условиях глобальной пандемии. Авторы предлагают разработать новые противогрибковые препараты, антимикробные пептиды и нанотехнологические подходы к доставке лекарств для борьбы с этой инфекцией и сдерживания ее распространения.
Еще об одном грибковом заболевании, поражающем иммунокомпрометированных хозяев, сообщают Taverne-Ghadwal et al., изучая эпидемиологию и распространенность кандидоза полости рта у ВИЧ-инфицированных пациентов из Чада в период после ВААРТ (высокоактивной антиретровирусной терапии). Авторы изучили распространенность нескольких видов Candida и показали, что распространенность кандидоза полости рта была значительно выше у нелеченых, чем у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ВААРТ. Распределение видов было сходным с таковым в других странах мира, причем доминирующим видом была C. albicans. Терапия ВААРТ уменьшила распространенность кандидоза полости рта, вызванного C. albicans, и привела к смещению видов в сторону неальбикантных видов Candida.
Помимо исследований или обзоров, посвященных конкретным патогенам, о которых говорилось выше, Martynova et al. рассмотрели вклад инфламмасом в активацию иммунного ответа Th1, Th2 и Th17. Инфламмасомы представляют собой цитозольные полипротеиновые комплексы, образующиеся в ответ на антигены всех типов инфекционных агентов.
В отношении иммунных реакций Arch et al. представили обзор, посвященный Drosophila melanogaster как модели для изучения врожденной иммунной памяти. Эта модель, не относящаяся к млекопитающим, широко используется для изучения врожденного иммунитета, поскольку у нее отсутствует адаптивный ответ.
Две статьи данного обзора были посвящены также значению микробиоты в инфекции и инфекционной патологии. Negi et al. представили мини-обзор неонатальных микробиота-эпителиальных взаимодействий, влияющих на инфекцию. Wang et al. рассмотрели роль микробиома в мужском бесплодии, включая его связь с микробной инфекцией в половых путях.
