Метаболиты, выделяемые материнским микробиомом во время беременности, влияют на функцию стволовых клеток потомства, представляя собой потенциальные терапевтические мишени для улучшения здоровья ребенка.
Беременность преобразует организм матери для вынашивания новой жизни, а здоровье матери определяет рост и долгосрочное благополучие ребенка. Среди множества факторов, влияющих на развитие ребенка, все больше данных, получаемых в ходе исследований на мышах, указывают на критическую роль микробиома кишечника. Исследователи показали, что микробиом материнского кишечника влияет на иммунное и нейроразвитие детенышей мышей.
Недавно ученые обнаружили новую роль: формирование стволовых клеток, которые, в свою очередь, регулируют развитие. В исследовании, опубликованном в журнале Cell Stem Cell, ученые обнаружили, что метаболиты, вырабатываемые микробиомом кишечника матери во время беременности, программируют стволовые клетки потомства, оказывая длительное влияние на их здоровье. Полученные результаты свидетельствуют о наличии оси «материнская микробиота - стволовые клетки потомства» и предлагают потенциальные терапевтические мишени для улучшения здоровья детей.
«Когда речь заходит о здоровье ребенка, первое, что приходит мне на ум - это стволовые клетки», - говорит Параг Кунду, исследователь, специализирующийся на микробиоте кишечника и биологии стволовых клеток в Китайской академии наук. «Они отвечают за регенерацию клеток, рост, развитие, созревание органов и так далее». Это побудило Кунду и его сотрудников изучить, могут ли изменения в составе материнского микробиома влиять на функции стволовых клеток потомства. Они манипулировали микробиомом беременных мышей, добавляя в их рацион Akkermansia muciniphila (Am), бактерию, известную своими пробиотическими свойствами, на протяжении всей беременности.
Исследователи изучили стволовые клетки из мозга и кишечника новорожденных мышей. По сравнению с потомством контрольных мышей, у детенышей матерей, подвергшихся воздействию Am, наблюдался повышенный нейрогенез или образование новых нейронов из нейронных стволовых клеток, а также большее количество стволовых клеток кишечника. Этот эффект сохранялся даже тогда, когда детеныши в течение 21 дня выкармливались мышами, не подвергавшимися воздействию Am, что подтверждает, что микробиом матери во время беременности влияет на характеристики стволовых клеток. «Мы были очень удивлены, когда увидели, что изменение материнской микробиоты действительно может влиять на функции стволовых клеток», - рассказал Кунду. «Ведь стволовые клетки устойчивы. Они не подвержены большим изменениям».
Учитывая долгоживущую природу стволовых клеток, исследователи задались вопросом, могут ли изменения материнского микробиома иметь долгосрочные последствия для потомства. В возрасте 10 месяцев, что соответствует среднему возрасту у мышей, детеныши, рожденные матерями, подвергшимися воздействию Am, показали более высокий уровень нейрогенеза и большее количество стволовых клеток кишечника, чем потомство контрольных матерей. Кунду и его коллеги исследовали влияние большего количества стволовых клеток и их активности на здоровье детенышей. Они подвергли двухмесячных мышат серии поведенческих тестов и заметили, что мышата, рожденные от матерей, подвергшихся воздействию Ам, демонстрировали более активное исследовательское поведение и более низкий уровень тревожности, чем потомство контрольных мышей. Когда исследователи вызвали у мышей колит, потомство матерей, питавшихся АМ, быстрее регенерировало клетки кишечника, что привело к более быстрому выздоровлению.
Авторы исследования проанализировали метагеномы контрольных и подвергавшихся воздействию Am матерей, чтобы понять механизмы, обуславливающие различия в характеристиках стволовых клеток. Это позволило выявить значительные различия в составе микробиоты и активации различных генных программ, управляющих ростом и метаболическими путями. Используя метаболомный анализ, ученые обнаружили различные метаболические сигнатуры у матерей, подвергшихся воздействию Am, и контрольных матерей. Например, у мышей, подвергшихся воздействию Am, в сыворотке крови был выше уровень короткоцепочечных жирных кислот, что говорит о повышенной метаболической активности.
Основываясь на этих наблюдениях, авторы предположили, что метаболиты, вырабатываемые организмом матери, некоторые из которых могут пересекать плаценту, могут перепрограммировать стволовые клетки потомства. Для проверки этого они использовали органоиды мозга и кишечника человека и обнаружили, что в мини-органах, обработанных сывороткой мышей, подвергшихся воздействию Am, наблюдалась повышенная пролиферация клеток. Чтобы точно определить путь, регулирующий ось «материнская микробиота - стволовые клетки потомства», исследователи провели секвенирование РНК стволовых клеток потомства матерей, подвергшихся воздействию Ам. Анализ выявил повышенную активность генов, связанных с рапамициновым путем, который регулирует рост и метаболизм клеток. Ингибирование этого сигнального пути во время беременности устранило опосредованное материнским микробиомом воздействие на стволовые клетки потомства.
«Это прекрасное исследование, напрямую демонстрирующее, что колонизация определенных микробов может привести к изменению функции стволовых клеток»,
- считает Лиза Конникова, эксперт по здоровью матери и ребенка в Йельской школе медицины, которая не принимала участия в исследовании. Учитывая давнюю гипотезу о том, что микробиом матери влияет на стволовые клетки потомства, она не была особенно удивлена полученными результатами. «На самом деле я была очень рада увидеть это». Хотя она отметила, что существуют косвенные доказательства существования такой оси у людей, провести подобное исследование на людях технически и этически сложно. Но, по ее словам, если это будет окончательно доказано на людях, это может иметь огромное значение для здоровья матери и ребенка.
Кунду соглашается с ней. «Это [исследование] - только первый шаг, - сказал он. Для изучения того, как полученные результаты могут быть применимы к людям, его группа планирует пересадить микробиоту беременных женщин, подвергшихся воздействию пробиотиков, безмикробным мышам и изучить реакцию потомства этих животных.
