Как микроорганизмы кишечника помогают справиться с запорами
Ученые идентифицировали гены пробиотика Bifidobacteria longum, отвечающие за улучшение моторики кишечника.
Исследовательская группа, опубликовавшая 21 ноября в журнале Cell Host & Microbe результаты исследования, установила, что штаммы B. longum, обладающие кластером генов abfA, способны устранять запоры благодаря усиленной утилизации в кишечнике неперевариваемых волокон, называемых арабинанами.
"Мы установили причинно-следственную связь между генетическим вариантом - кластером abfA - и ключевым функциональным отличием пробиотика B. longum в нескольких модельных организмах, включая мышей и человека, и получили механистическое и экологическое представление о том, как один кластер генов может влиять на моторику кишечника хозяев через метаболизм арабинана, - говорит один из соавторов статьи Цисяо Чжай из Цзяннаньского университета.
Запор - расстройство кишечника, распространенность которого в мире составляет от 10% до 15%. Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта связывают с микробным дисбиозом кишечника, который характеризуется значительным снижением численности полезных микроорганизмов, некоторые из которых условно можно назвать пробиотиками. Поэтому пробиотики, принимаемые перорально, широко используются для облегчения симптомов заболевания. Однако терапевтический эффект пробиотиков при запорах часто существенно различается у разных штаммов одного и того же вида. Из-за неясных механизмов рациональный выбор пробиотика остается сложной задачей для медицинских работников и пациентов. Кроме того, большинство данных о благоприятном влиянии пробиотиков на моторику кишечника получено в основном в исследованиях на мышиных моделях.
"Пробиотические штаммы часто оказывались эффективными на животных моделях, но не проходили клинических испытаний на людях или были плохо валидированы", - говорит Чжай. "Для трансляционных исследований крайне необходимо проведение доказательных исследований на основе человеческой когорты в сочетании с данными, полученными в ходе исследований на животных". Авторы работы поставили перед собой задачу выявить и систематически подтвердить ключевые генетические факторы влияния экзогенных пробиотиков или резидентной микробиоты кишечника на моторику ЖКТ.
Они выделили 185 штаммов B. longum от 354 китайцев, возраст которых варьировал от 0 до 108 лет. На основе обширной библиотеки диких штаммов B. longum они обнаружили, что эффективное облегчение запоров у мышей регулируется кластером abfA. Этот ключевой генетический фактор преимущественно усиливает утилизацию арабинана - распространенного компонента растительных полисахаридов, неперевариваемой клетчатки для человека и малодоступного источника питательных веществ для нормальных микроорганизмов кишечника.
Далее исследователи подтвердили функциональную роль кластера abfA с помощью экспериментов по нокаутированию генов. У мышей, страдающих запорами, B. longum, но не мутант abfA, улучшал время прохождения по желудочно-кишечному тракту, причем этот эффект зависел от содержания арабинана в рационе. Для установления функциональной роли B. longum в лечении запоров у людей исследователи использовали клинические испытания и эксперимент по пересадке фекальной микробиоты от человека к мышам в сочетании с метагеномикой и метаболомикой. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании добавление в рацион питания B. longum, несущих abfA-кластеры, а не abfA-дефицитный штамм, обогатило арабинан-утилизирующие резиденты, увеличило количество полезных метаболитов и улучшило симптомы запора.
В человеческих когортах обилие abfA-кластеров в фекальных микробиомах предсказывало развитие запоров, а трансплантация обогащенной abfA-кластерами человеческой микробиоты мышам с запорами улучшала моторику кишечника. Примечательно, что, кроме B. longum, ген/кластер abfA распространен среди обитателей кишечника и регулирует симптомы как у мышей, так и у человека.
По мнению авторов, кластер abfA является терапевтической мишенью микробиома кишечника для лечения запоров у человека. В более широком смысле полученные результаты свидетельствуют о том, что генетические факторы, определяющие уникальные метаболические возможности пробиотиков, должны в первую очередь учитываться при скрининге пробиотиков или оценке их эффективности при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта.
"В совокупности это исследование позволило выявить и систематически охарактеризовать ключевой генетический фактор, отвечающий за утилизацию арабинанов, и решить одну из важнейших проблем в области пробиотиков, а именно широко распространенную, но неизвестную штаммовую специфичность в эффективности лечения пробиотиками", - отметил Чжай. Исследование позволило также установить обобщающие принципы рациональной разработки колонизируемых функциональных пробиотиков с устойчивой лечебной эффективностью в различных модельных организмах. Более того, кластер abfA настолько распространен в микробиоте кишечника, что может быть использован в качестве простого, но мощного биомаркера заболеваний желудочно-кишечного тракта.
