Примерно половина человеческой популяции колонизирована бактерией Helicobacter pylori.
Хотя в большинстве случаев эта инфекция протекает бессимптомно, заражение H. pylori может привести к язвам желудка или двенадцатиперстной кишки, аденокарциноме или лимфоме желудка. Колонизация H. pylori является основным фактором риска развития аденокарциномы желудка, которая является ведущей причиной смертности от рака во всем мире. Поэтому H. pylori классифицируется как канцероген группы 1.
В желудке H. pylori может колонизировать множество ниш. Например, H. pylori может колонизировать две различные области желудка (корпус и антрум). Корпус или тело желудка, содержит специализированные эпителиальные клетки, выделяющие желудочную кислоту (париетальные клетки) и пищеварительные ферменты (главные клетки). Антрум содержит специализированные G- и D-клетки, которые влияют на секрецию желудочной кислоты париетальными клетками. Как в антруме, так и в теле желудка популяции H. pylori можно обнаружить как в поверхностной желудочной слизи, так и в желудочных железах.
На исход инфекции H. pylori влияет множество факторов, включая генетические вариации H. pylori, генетические вариации хозяина и диету. Одним из штаммоспецифических признаков H. pylori, широко признанным в качестве фактора, определяющего клинический исход, является хромосомный участок размером ~40 кб, известный как остров патогенности cag (PAI). PAI cag присутствует примерно в 50-60% клинических изолятов из США. Доля клинических изолятов, содержащих cag PAI, значительно выше в Восточной Азии и некоторых других частях мира по сравнению с США.
Эпидемиологические исследования показали, что колонизация желудка cag PAI-положительными штаммами H. pylori связана с повышенным риском развития рака желудка по сравнению с колонизацией cag PAI-отрицательными штаммами. cag PAI кодирует компоненты системы секреции Cag типа IV (T4SS) и секретируемый эффекторный белок CagA, который был идентифицирован как бактериальный онкопротеин. T4SS Cag доставляет CagA, метаболиты липополисахаридов (ЛПС) (такие как АДФ-гептоза), пептидогликан и бактериальную ДНК в клетки хозяина. CagA взаимодействует с множеством белков клетки-хозяина, что приводит к изменениям в клеточной сигнализации. Нулевые мутантные штаммы CagA сохраняют способность активировать транскрипционный фактор NF-kB и стимулировать выработку интерлейкина-8 в эпителиальных клетках желудка, что объясняется зависимой от Cag T4SS доставкой метаболитов ЛПС или пептидогликана в клетки хозяина.
Поэтапное развитие патологических изменений в желудке, известное как «каскад Корреа», начинается с неатрофического гастрита (воспаление слизистой оболочки желудка в ответ на H. pylori), который может прогрессировать до мультифокального атрофического гастрита. Атрофический гастрит может перейти в кишечную метаплазию, а затем в дисплазию. После развития атрофического гастрита и дисплазии риск прогрессирования до аденокарциномы почти в 10 раз выше, чем в случае неатрофического гастрита.
Целью настоящего исследования было оценить роль CagA и Cag T4SS в молекулярных изменениях, вызванных H. pylori-инфекцией, в модели монгольских песчанок. Для достижения этой цели мы использовали транскрипционное профилирование, жидкостную хроматографию-тандемную масс-спектрометрию и масс-спектрометрию с визуализацией для анализа иммунного ответа и молекулярных изменений в желудке монгольских песчанок, инфицированных штаммом H. pylori дикого типа (WT), по сравнению с иммунным ответом и молекулярными изменениями, происходящими у животных, инфицированных мутантными штаммами, лишенными активности CagA или Cag T4SS.
В соответствии с результатами исследований, мы сообщаем, что штамм H. pylori WT способен вызывать тяжелое воспаление желудка, но при этом наблюдается двухфазное распределение тяжести воспалительного ответа слизистой оболочки желудка у песчанок, инфицированных штаммом WT. Мы выяснили, что CagA-мутантный и Cag T4SS-мутантный штаммы вызывают минимальные обнаруживаемые транскрипционные и протеомные изменения. Мы также показали, что у WT-инфицированных животных с низким уровнем воспаления желудка очень мало обнаруживаемых молекулярных изменений в желудке, и поэтому они похожи на животных, инфицированных CagA или T4SS-мутантными штаммами.
Эти результаты свидетельствуют о ключевой роли активности CagA и Cag T4SS в развитии воспаления слизистой оболочки желудка, транскрипционных и протеомных изменений, имеющих отношение к канцерогенезу желудка. Кроме того, мы сообщаем, что у многих песчанок, зараженных H. pylori (включая значительную часть животных, инфицированных штаммом WT), наблюдался низкий уровень воспаления и не было выявлено никаких транскрипционных или протеомных изменений. Это подчеркивает вывод, согласно которому клинически значимые штаммы H. pylori могут потенциально хронически колонизировать желудок, не вызывая существенных реакций хозяина.
