Эрадикация Helicobacter pylori может снизить частоту рецидивов пептических язв, уменьшить заболеваемость Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом, вылечить пациентов с лимфомой из слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT) и снизить риск развития рака желудка.
В настоящее время частота эрадикации при тройной терапии кларитромицином, широко используемой схемы лечения первой линии, составляет менее 80%, а квадротерапия левофлоксацином и препаратами висмута часто выбирается в качестве лечения второй линии. Однако примерно 10-20% пациентов все равно не достигают успеха в терапии. Пациентов, которые не достигли успеха при проведении двух или более курсов лечения, часто называют пациентами с рефрактерной инфекцией Helicobacter pylori, и лечение таких пациентов по-прежнему представляет собой сложную проблему в клинике. Поэтому мы проанализировали данные предыдущих исследований, чтобы определить более подходящие варианты терапии.
Причины неудачного лечения
Резистентность к антибиотикам
В настоящее время основной причиной рефрактерной инфекции Helicobacter pylori является антибиотикорезистентность, причем антибиотикорезистентность в основном касается кларитромицина, метронидазола и левофлоксацина. В отчёте, опубликованном в 2018 году, рассматривалась резистентность к антибиотикам в 65 странах и территориях мира. Показатели первичной и вторичной лекарственной резистентности кларитромицина, метронидазола и левофлоксацина в других регионах мира составляли ≥ 15%, за исключением Северной и Южной Америки, Юго-Восточной Азии и некоторых частей Европы. Увеличилась не только распространенность штаммов с одной резистентностью, но и штаммов с двойной и множественной резистентностью. Это стало важной причиной ежегодного увеличения числа неудач в эрадикации Helicobacter pylori. В высокорезистентных регионах эрадикационная терапия, содержащая кларитромицин, метронидазол и левофлоксацин, явно больше не подходит. Выбор антибиотиков для эрадикации Helicobacter pylori - новый вызов для клиницистов.
Факторы, связанные с Helicobacter pylori
Helicobacter pylori может повышать свою резистентность к антибиотикам путем мутации генов лекарственной резистентности. Исследования показали, что Helicobacter pylori может повышать свою резистентность к метронидазолу за счет повышения экспрессии hefA, ключевого гена насоса лекарственного эффлюкса, и мутации rdxA. Мутации в локусах A2142G и A2143G могут приводить к повышению резистентности к кларитромицину.
Другие исследования также показали, что мутации gyrA, 23S рРНК и 16S рРНК в Helicobacter pylori также ответственны за другую повышенную резистентность. Кроме того, Helicobacter pylori может избегать воздействия антибиотиков путем интернализации. Одно исследование показало, что Helicobacter pylori может скрываться в Candida albicans под действием кларитромицина и амоксициллина и избегать их воздействия (Sánchez-Alonzo et al., 2021). В то же время другое исследование показало, что Helicobacter pylori проникает в слизистые ткани желудка пациентов, у которых эрадикация Helicobacter pylori не удалась, в основном в тело желудка (95,2%). Стандартная тройная терапия, содержащая кларитромицин, не помогла, несмотря на то, что интернализованная Helicobacter pylori была в основном чувствительна к кларитромицину, что позволяет предположить, что клеточная интернализация Helicobacter pylori могла способствовать неудаче (Beer et al., 2021).
Кроме того, Helicobacter pylori активирует хромосомную систему токсин-антитоксин I типа (AapA1 IsoA1) под воздействием окислительного стресса и далее экспрессирует токсин AapA1, чтобы вызвать образование кокков, чтобы избежать влияния антибиотиков. Этот процесс не разрушал целостность биопленки Helicobacter pylori и не вызывал изменений мембранного потенциала, что может быть связано с вмешательством в процесс элонгации/деления клеток. Но конкретный механизм еще требует дополнительных исследований и обсуждения.
Факторы хозяина
Факторы хозяина также являются важными причинами рефрактерной инфекции Helicobacter pylori. Большинство ингибиторов протонной помпы (ИПП) должны метаболизироваться через путь CYP2C19, и метаболический тип CYP2C19 может влиять на эффект эрадикации Helicobacter pylori путем воздействия на метаболизм ИПП. Пациентам с быстрым метаболическим типом необходимо увеличить дозу ИПП для поддержания высокого уровня эрадикации. Исследования показали, что витамин D может влиять на колонизацию и эрадикацию Helicobacter pylori, воздействуя на путь аутофагии, и у пациентов с дефицитом витамина D уровень эрадикации Helicobacter pylori низкий.
Семейная обстановка также является одной из возможных причин неудачи эрадикации. Helicobacter pylori легко передается среди членов семьи. Исследования показали, что существует значительная корреляция между историей неудачи эрадикации у родителей и неудачи эрадикации у детей [ Deguchi et al., 2019; Ding et al., 2022]. Поэтому особое внимание следует уделять эрадикации Helicobacter pylori в домашних условиях. Пожилой возраст, предшествующее эрадикационное лечение и прием ИПП в анамнезе также повышали риск неудачи эрадикации. В других исследованиях предполагалось, что курение, неалкогольная жировая болезнь печени и инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) могли способствовать неудаче эрадикации, однако для подтверждения этих результатов необходимы дополнительные исследования.
Варианты вспомогательного лечения: тестирование на чувствительность к антибиотикам или эмпирическое лечение
Анализ на чувствительность к антибиотикам
Как следует выбирать лечение? Как правило, у нас есть два варианта: эмпирическое лечение и схемы с определением чувствительности к лекарственным препаратам, оба из которых имеют свои преимущества. С ростом уровня антибиотикорезистентности в различных регионах мира все больше клиницистов выбирают схемы лечения с учетом лекарственной чувствительности. Преимущество схем с учетом чувствительности к лекарственным препаратам заключается в том, что можно знать чувствительность человека к антибиотикам и использовать именно чувствительные антибиотики, чтобы повысить процент успешной эрадикации.
Такой подход не только рекомендуется в руководствах, но и многие региональные исследования предоставляют убедительные доказательства в поддержку этой точки зрения. Так, исследование показало, что у пациентов с более чем двумя неудачами эрадикации частота эрадикации как тройной, так и квадро схем лечения с учетом чувствительности к препаратам достигала более 90%, особенно у пациентов с аллергией на пенициллин. Терапия на основе лекарственной чувствительности достигла почти идеальных результатов - частота эрадикации достигла 99% (Huang et al., 2018; Yu et al., 2019; Luo et al., 2020; Gingold-Belfer et al., 2021; Lee et al., 2021). Однако не все больницы отвечают критериям, необходимым для проведения тестирования на чувствительность к лекарственным препаратам, поскольку для этого требуются отличные лаборатории и профессиональные специалисты по тестированию. Это является причиной того, что лечение с проведением анализа на лекарственную чувствительность не является широко доступным.
Эмпирическое лечение
Эмпирическая терапия является более приемлемым, поскольку не требует дополнительных тестов для оценки чувствительности к препаратам. Однако клиницистам необходимо прогнозировать эффективность вариантов лечения с учетом местной эпидемиологии, популяционной резистентности и того, применялись ли ранее антибиотики по какой-либо причине. Хотя эмпирическая терапия не может обеспечить индивидуализированное точное лечение по сравнению с терапией на основе лекарственной чувствительности, она является альтернативой в районах, где отсутствуют медицинские учреждения для проведения лабораторных исследований. Более того, появляется все больше исследований, показывающих, что эмпирическое лечение рефрактерной инфекции Helicobacter pylori дает хороший эффект, а уровень эрадикации составляет 75-90%. Поскольку основными резистентными антибиотиками являются кларитромицин, левофлоксацин и метронидазол, необходимы дополнительные исследования для изучения эффективности других антибиотиков в качестве эмпирического варианта лечения.
Дозировка и выбор ингибиторов протонной помпы
В связи с полиморфизмом гена CYP2C19 у пациентов, доза ИПП будет влиять на эффективность эрадикационной терапии. В клинических исследованиях для сравнения обычно используют 20 мг (низкая доза) и 40 мг (высокая доза) (Graham et al., 2019). Высокие дозы ИПП значительно улучшали результаты стандартной тройной терапии. Таким образом, двойная доза ИПП рекомендуется для восстановительной терапии. Кроме того, выбор ИПП нового поколения для замены существующих препаратов также является вариантом повышения эффективности лечения. Такие препараты, как рабепразол, эсомперазол, в меньшей степени подвержены влиянию полиморфизмов CYP2C19.
Японское исследование показало, что 7-дневная тройная терапия на основе вонопразана оказалась лучше, чем тройная терапия на основе лансопразола в течение 7 дней. Это особенно верно для пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к кларитромицину (Murakami et al., 2016). Другое японское исследование показало, что ежегодные показатели эрадикации при терапии второй линии в период с 2013 по 2018 год составили 90, 82,6, 88,8, 87,5, 91,8 и 90,1% соответственно. Использование ваноразана было независимым фактором успеха терапии второй линии (Mori et al., 2019).
Новые антибиотики
Очень важно оптимизировать план лечения и выбрать более эффективные антибиотики для вспомогательного лечения. Нам необходимо найти антибиотики, которые будут более эффективны в качестве вспомогательного лечения и в способах их применения. В прошлых отчетах о вспомогательном лечении во многих исследованиях оценивались тетрациклин и рифабутин, и оба они показали хорошие результаты. В последние годы во многих исследованиях сообщалось о роли тетрациклина в восстановительной терапии.
В двух исследованиях сравнивалась эффективность схем приема тетрациклина в восстановительной терапии. В первом исследовании сравнивалась 10-дневная схема TL (тетрациклин плюс левофлоксацин висмут квадро режим) с тройной схемой AL (амоксициллин плюс левофлоксацин тройной режим) в восстановительной терапии. Уровень эрадикации в группе TL был на 98% выше, чем в группе AL (69,2%) (Hsu et al., 2017).
В другом исследовании сравнивалась 10-дневная схема TL со схемой AL в качестве восстановительной терапии Helicobacter pylori. Показатель эрадикации 89,3% в группе TL составил лишь 69,6% в группе AL, а показатель эрадикации штаммов, резистентных к левофлоксацину, в группе TL также был выше, чем в группе AL (Hsu et al., 2021). 10-14-дневная схема лечения ассоциировалась с более высокой частотой эрадикации, чем 7-дневная схема с тетрациклином (Shin et al., 2021).
Исследования показали, что минимальная ингибирующая концентрация (МИК) тетрациклина позволяет достичь лучшего эффекта, если она достигает 0,094 мг/л (Hsieh et al., 2020). В то же время, в корейском исследовании сравнивалась частота эрадикации тетрациклиновой схемы с различными методами дозирования, и дозировка 2000 мг тетрациклина в день, будь то 500 мг в сутки или 1000 мг в день, имела хороший эрадикационный эффект (Kim et al., 2022). Кроме того, во многих исследованиях сообщалось, что капсулы Pylera "три в одном" в сочетании с ИПП достигали хорошего лечебного эффекта при восстановительном лечении.
Помимо тетрациклина, во многих исследованиях сообщалось о роли других антибиотиков в восстановительном лечении. Мета-анализ показал, что хинолоны являются лучшим вариантом лечения второй линии в западных странах. Антофлоксацин - новый хинолоновый препарат. В китайском исследовании сравнивали антофлоксацин с 14-дневной тройной терапией левофлоксацином. Уровень эрадикации в группе левофлоксацина был выше, чем в группе антофлоксацина (87,6 против 68,5%), когда уровень резистентности к левофлоксацину превышал 40%. Антофлоксацин обладает как хорошей эффективностью, так и безопасностью (Mori et al., 2020; He et al., 2022).
Во-вторых, предыдущие отчеты показали, что фуразолидон обладает хорошим эрадикационным эффектом при лечении первой линии. Он также оказывал значительный эффект при восстановительной терапии у пациентов, которые не смогли пройти предыдущую квадро терапию кларитромицином или левофлоксацином. 14-дневная квадро схема лечения фуразолидоном позволила достичь 90% эрадикации у пациентов с уровнем резистентности к кларитромицину и левофлоксацину более 40% (Kong et al., 2020; Resina and Gisbert, 2021). Однако в некоторых странах применение фуразолидона не разрешено по соображениям безопасности, поэтому необходимы дополнительные исследования для изучения безопасности применения фуразолидона.
В остальном, в большом количестве исследований сообщалось об эффективности рифабутина при проведении восстановительной терапии. Исследования показали, что тройная терапия рифабутином оказывает очевидный антибактериальный эффект на Helicobacter pylori с множественной лекарственной резистентностью, а уровень эрадикации может достигать более 80%. В настоящее время основная терапия включает рифабутин, амоксициллин и ИПП. Необходимы дополнительные исследования для сравнения эффективности других антибиотиков в сочетании с рифабутином в рамках терапии. В заключение следует отметить, что в отсутствие руководства по чувствительности к препаратам, клиницистам следует рассмотреть возможность использования вышеперечисленных антибиотиков для лечения рефрактерной инфекции Helicobacter pylori.
Продолжительность терапии
Недостаточная продолжительность лечения также является важным фактором неудачи эрадикации. Длительность лечения, увеличенная на 14 дней при использовании тройной терапии, превосходила аналогичный режим продолжительностью 7 или 10 дней при лечении первой линии. Поэтому различные руководства рекомендуют продолжительность лечения первой линии в 14 дней, если только более короткие сроки не доказаны на местном уровне как отличные и обеспечивающие достоверно высокие показатели успеха. Среди методов лечения второй или третьей линии частота излечения при тройной терапии левофлоксацином в течение 7, 10 и 14 дней составила 58,3, 68,2 и 93,3% соответственно. Однако польза от продления лечения до 14 дней была минимальной у восприимчивых штаммов. У штаммов, резистентных к кларитромицину, частота эрадикации может быть увеличена за счет эффекта двойной терапии ИПП-амоксициллином. Таким образом, мы рекомендуем 14-дневный курс лечения при рефрактерной Helicobacter pylori.
Другие методы лечения
Повышает ли добавление вспомогательных средств на тройной или квадро основе эффективность восстановительной терапии? В последние годы во многих исследованиях пробиотики, биологические экстракты, традиционная китайская медицина и другие вспомогательные препараты сочетались с традиционной терапией для повышения эрадикационного эффекта восстановительного лечения. В исследовании, проведенном в Китае, пациентов с рефрактерной Helicobacter pylori лечили Lactobacillus в течение 2 недель с последующей 10-дневной квадро терапией тетрациклином и фуразолидоном в качестве вспомогательного лечения. Общий показатель эрадикации составил 92% в анализе "намерение к лечению" и 91,8% в анализе "по протоколу", при меньшем количестве побочных реакций и хорошем профиле безопасности (Liu et al., 2020).
Заключение
При лечении рефрактерной инфекции Helicobacter pylori рекомендуется использовать более высокую дозу квадро терапии ИПП в течение 14 дней, а вонопразан является лучшим выбором в случае необходимости. Если позволяют условия, рекомендуется использовать тесты на чувствительность к лекарственным препаратам или терапию с учетом генотипа резистентности. Конечно, с учетом экономичности, комплаентности и целесообразности пациентов, соответствующее эмпирическое лечение может быть приемлемой альтернативой терапии на лекарственную чувствительность, исходя из предыдущего применения лекарств и преобладающей лекарственной резистентности в регионе. Тетрациклин, фуразолидон, рифамбутин или терапия нового поколения на основе хинолонов или висмут-четырехкратная терапия могут быть хорошим вариантом. Для определения оптимального лечения рефрактерной инфекции Helicobacter pylori необходимы дальнейшие крупные рандомизированные исследования.
