В 1917 году австрийский врач Константин фон Экономо опубликовал свои наблюдения о новом заболевании, которое распространялось по Европе.
Это заболевание вызывало необычные неврологические симптомы. У некоторых пациентов наблюдалась гиперсомния, они спали весь день — их можно было разбудить, но они почти сразу же засыпали снова. У других наблюдались гиперактивность и бессонница. Более 50% случаев заканчивались летальным исходом, а выжившие часто оставались с постоянными умственными или физическими недостатками. Фон Экономо назвал это новое заболевание "летаргическим энцефалитом" (encephalitis lethargica) (ЛЭ). Во время крупнейшей эпидемии ЛЭ, длившейся с 1917 по 1930 год, было поражено более 1 миллиона человек по всему миру и почти 500 000 человек умерли от этой болезни. Несмотря на эти цифры, после эпидемии ЛЭ практически исчез из общественного сознания, его затмила гораздо более масштабная пандемия, имевшая место в тот же период, — пандемия гриппа 1918 года. Со времени эпидемии ЛЭ 1917-1930 годов было диагностировано всего несколько спорадических случаев, и причины этого заболевания по-прежнему остаются неразгаданной медицинской тайной.
Понять патогенез заболевания, окончательно описанного более 100 лет назад только в рамках одной эпидемии, может быть непросто. Симптоматика, основанная на исторических описаниях, может быть расплывчатой, и хотя фон Экономо отмечал несколько предыдущих эпидемий неврологических заболеваний в Европе, относящихся к 1500-м годам, невозможно сказать, были ли эти заболевания также ЛЭ или чем-то другим. Кроме того, возможно, что некоторые случаи диагностированного ЛЭ во время эпидемии 1917-1930 годов были другими заболеваниями, которые были ложно диагностированы как ЛЭ, потому что в то время это был распространенный или "популярный" диагноз среди практикующих врачей.
Несмотря на эти нерешенные вопросы, исследователи смогли сделать некоторые общие выводы о ЛЭ, основываясь на большинстве зарегистрированных симптомов. ЛЭ может характеризоваться двумя фазами: острой и хронической. Острый ЛЭ может сопровождаться сильной сонливостью (сомно-офтальмоплегический синдром); маниями, непроизвольными мышечными подергиваниями и бессонницей (гиперкинетический синдром); или ригидностью и отсутствием движений (амиостатически-акинетический синдром). Общим для этих острых проявлений был продромальный период, когда пациенты жаловались на "гриппоподобные симптомы", такие как головная боль, недомогание и субфебрильная температура. За этим следовали неврологические симптомы, часто очень быстро.
Хроническая фаза заболевания может наступить спустя годы после острой фазы. Типичным проявлением был паркинсонизм, который позже стал известен как "постэнцефалитический паркинсонизм’ (ПЭП). Пациенты с ПЭП фактически превращались в статуи, неспособные самостоятельно совершать какие-либо движения, но их можно было побудить к движению с помощью рефлексов. Хронические симптомы также могли проявляться в виде психических расстройств, при которых у пациентов развивались изменения личности или психозы. Эти психические изменения были более распространены и выражены у детей с ЛЭ, и сообщения о самоповреждениях у маленьких детей не были чем-то необычным, что является примером серьезных психических изменений, которым могут подвергаться эти пациенты.
На протяжении многих лет ученые изучали возможные микробиологические, иммунологические и экологические причины возникновения ЛЭ. Хотя точная этиология остается неизвестной, новые исследования, основанные на этих гипотезах, могут пролить свет на тайну, стоящую за историей этого разрушительного заболевания. Во время эпидемии 1917-1930 годов наиболее популярной гипотезой была связь ЛЭ с гриппом, либо как неврологическая форма заболевания, либо как результат коинфекции гриппа другим неизвестным возбудителем. Основным обоснованием такого подхода были совпадения: вспышки гриппа и ЛЭ произошли в одних и тех же местах примерно в одно и то же время.
Кроме того, предыдущие эпидемии гриппа, сопровождавшиеся неврологическими симптомами или другими "сонными болезнями", имели место до 1917 года. Например, во время эпидемии гриппа в Европе в 1889-1892 годах в качестве потенциальной причины ЛЭ был исследован грипп и сообщалось о "постгриппозном энцефалите", известном как "Ла нона", который сопровождался неврологическими симптомами, сходными с ЛЭ. Было отмечено, что энцефалит Ла-нона часто встречается у пациентов, которые ранее болели гриппом, однако в исторических описаниях Ла-ноны не упоминаются многие из наиболее заметных острых симптомов, характерных для гриппа.
Источник: Pixnio/F.A. Murphy
Помимо этого, несколько эпидемиологических исследований ЛЭ и эпидемий гриппа 1918 года показали, что существуют противоречивые схемы возникновения вспышек. Американский эпидемиолог Эдвин Оукс Джордан, изучил данные о вспышках ЛЭ и гриппа в американских городах в период с 1918 по 1923 год и не смог найти четкой взаимосвязи. Вспышки ЛЭ и гриппа не всегда достигали городов или населенных пунктов в одно и то же время. По мере того как число случаев гриппа сокращалось, а эпидемия ЛЭ продолжалась в течение 1920-х годов, популярность гипотезы о гриппе снижалась. Современные попытки найти следы вируса гриппа в сохранившихся тканях мозга, оставшихся после эпидемии ЛЭ 1917-1930 годов, не дали положительных результатов. Тем не менее, отсутствие доказательств не является опровержением гипотезы о том, что грипп не является вероятной причиной ЛЭ.
Одна из других этих наиболее убедительных гипотез подкреплена более вескими доказательствами. В 2012 году группа исследователей изучила сохранившиеся образцы мозговой ткани, полученных во время эпидемии 1917-1930 годов, а также случаях ПЭП и более поздних случаях ЛЭ. Используя электронную микроскопию и окрашивание на антитела, они обнаружили признаки вирусоподобных частиц (VLP) в образцах ЛЭ и ПЭП. В то время как методы, использовавшиеся в 1920-х годах для консервации тканей, привели к разрушению общей клеточной структуры, наличие VLP убедительно доказывает, что причиной ЛЭ является какой-то вирус. Но какой именно?
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи исследовали мозговую ткань пациентов с современными вирусными заболеваниями и сравнили результаты с VLP, обнаруженными в образцах ЛЭ. Они смогли идентифицировать вирусные частицы гриппа в образце ткани головного мозга больного гриппом, но эти частицы визуально не соответствовали VLP, идентифицированным в образцах ЛЭ. VLP ЛЭ действительно напоминали VLP, которые были обнаружены в ткани при заражении вирусом Коксаки B4 — типом энтеровируса. Основываясь на окрашивании антителами и знаниях о репликации вирусов, исследователи предположили, что вероятной причиной ЛЭ может быть небольшой РНК-вирус, такой как энтеровирус.
Известно, что многие энтеровирусы вызывают заболевания с неврологическими симптомами, наиболее известным из которых является полиовирус. Энтеровирус D68 может вызывать состояние, называемое острым вялым миелитом, неврологическим заболеванием, которое вызывает ослабление мышц и рефлексов, что, в свою очередь, может вызвать дыхательную недостаточность. Между тем, исследование, проведенное в 2007 году, показало, что хронические энтеровирусные инфекции способствуют развитию хронического миалгического энцефаломиелита, или синдрома хронической усталости. Эти известные ассоциации усиливают вероятность того, что ЛЭ может быть вызван энтеровирусом.
Не удовлетворенные вирусной гипотезой, ученые также исследовали возможность того, что ЛЭ является аутоиммунным заболеванием. В 2004 году исследование показало, что у 13 из 20 современных пациентов с ЛЭ был повышен уровень антител к стрептолизину-О, что указывает на недавнюю инфекцию бактериями Streptococcus, в то время как 11 пациентов жаловались на боль в горле, которая, возможно, была вызвана стрептококком, до начала ЛЭ. Исследователи предположили, что ЛЭ может быть постстрептококковым заболеванием, включающим механизмы молекулярной мимикрии, аутоиммунный ответ, индуцируемый, когда антиген(ы), продуцируемый патогеном, очень похож на молекулу(ы), продуцируемую хозяином, что приводит к перекрестной активации аутореактивных Т- или В-клеток, которые могут ошибочно атаковать клетки хозяина.
Другой возможный вариант - энцефалит, вызываемый анти-NMDA-рецепторами, аутоиммунное заболевание, при котором антитела атакуют рецепторы NMDA в головном мозге. NMDA - важный рецептор-нейромедиатор, участвующий в формировании памяти. У пациентов с энцефалитом, вызванным анти-NMDA-рецепторами, наблюдаются изменения в поведении, такие как паранойя и галлюцинации, нарушения памяти, двигательные расстройства и судороги. У некоторых современных пациентов, у которых первоначально был диагностирован ЛЭ, позже были обнаружены положительные антитела к NDMA. В настоящее время неизвестно, что вызывает анти-NMDA-энцефалит, но, как и при многих аутоиммунных заболеваниях, предполагается, что здесь задействована комбинация генетических факторов и факторов окружающей среды.
Хотя эти исследования интересны, трудно представить себе аутоиммунное заболевание, вызывающее эпидемию такого масштаба, как это было зафиксировано в начале 1900-х годов. Однако нередко аутоиммунные заболевания связаны с вирусными инфекциями, так, рассеянный склероз тесно связан с вирусом Эпштейна-Барра, а синдром Гийена-Барре может быть вызван несколькими различными инфекциями. Это оставляет возможность того, что ЛЭ был аутоиммунным заболеванием, вызванным неизвестным патогеном.
ЛЭ - это не то заболевание, которое приходит на ум при обсуждении эпидемий прошлого. Почему о заболевании, унесшем тысячи жизней и вызывавшем значительную неврологическую симптоматику у пациентов, в значительной степени забыли? Исторически сложилось так, что выжившие, которые продолжали страдать от хронического ЛЭ, часто помещались в психиатрические лечебницы и учреждения по уходу за больными, где они оставались до конца своей жизни. Поначалу надежды на создание вакцины были сильны. Комиссия, основанная Уильямом Мэтисоном, попыталась найти причину ЛЭ и разработать вакцину. Однако в 1930 году Мэтисон умер и финансирование комиссии вскоре прекратилось. С тех пор исследования ЛЭ оставались эпизодическими.
Последний пациент, переживший эпидемию 1917-1930 годов, Филип Лезер, скончался в 2002 году в возрасте 82 лет. Впервые у него диагностировали ЛЭ в возрасте 11 лет, когда его поместили в психиатрическую больницу, где он оставался до самой смерти, наблюдая за тем, как мир меняется вокруг него, хотя по большей части не мог двигаться. После эпидемии интерес к ЛЭ снизился. Фильм "Пробуждение", удостоенный премии "Оскар", основанный на одноименной книге невролога Оливера Сэка, вышедшей в 1973 году, ненадолго заставил вспомнить ЛЭ. В фильме рассказывалось о работе Сэка с пациентами, страдающими ПЭП, и их реакции на препарат от болезни Паркинсона L-ДОПА.
В последние десятилетия было зарегистрировано очень мало случаев ЛЭ. За последние 85 лет было опубликовано всего около 80 сообщений о ЛЭ и даже эти диагнозы не являются окончательными. Несколько попыток уточнить диагностические критерии противоречили друг другу и включали симптомы, которые либо не были отмечены, либо едва проявлялись, либо были характерны только для случаев ПЭП. В конечном счете, диагноз ЛЭ зависит в первую очередь от исключения других заболеваний, поскольку до сих пор нет патогена, который нужно было бы идентифицировать, антител, которые нужно тестировать, генетических маркеров или каких-либо других лабораторных тестов, которые можно было бы использовать для диагностики.
Останется ли ЛЭ болезнью прошлого или она может возродиться? Без известной причины и отсутствия случаев, которые могли бы побудить к финансированию поиска причины или лечения, ответить на этот вопрос невозможно. Тем не менее, люди, страдающие этим заболеванием, заслуживают того, чтобы о них помнили. Если ЛЭ когда-нибудь вызовет новую эпидемию, изучение его истории может стать ключом к окончательному поиску ответа.
