Три мутации в белке шипа варианта коронавируса Epsilon снижают нейтрализующую способность антител, индуцированных текущими вакцинами или прошлыми инфекциями COVID.
Эти мутации позволяют данному варианту коронавируса полностью избегать специфических моноклональных антител, используемых в клиниках, и снижают эффективность антител из плазмы крови вакцинированных людей.
Чтобы лучше понять, какие именно стратегии иммунной защиты работают в данном случае, ученые визуализировали механизм инфекции этого варианта, чтобы увидеть, что отличается от первоначальной конфигурации пандемического коронавируса, и каковы последствия этих изменений. Международный проект возглавлялся лабораторией Дэвида Вислера на факультете биохимии Университета Вашингтона в Сиэтле и Лукой Пикколи и Давиде Корти из Vir Biotechnology. В течение нескольких лет лаборатория Вислера и его сотрудники изучают молекулярную конформацию и механику инфицирования SARS-подобных коронавирусов. Они также изучают, как антитела пытаются блокировать механизмы инфекции, и как варианты придумывают новые уловки.
Последние данные показывают, что вариант Epsilon "полагается на непрямую и необычную стратегию нейтрализации-избегания", по словам исследователей. Их результаты опубликованы в журнале Science в качестве первого релиза. Метод молекулярных часов позволил отнести появление предшественника варианта Epsilon к маю 2020 года в Калифорнии. К лету 2020 года он дивергировал в линии B.1.427/B.1.429. Число случаев COVID, вызванных этим вариантом, быстро увеличилось, и вскоре он получил широкое распространение в Соединенных Штатах. В настоящее время о нем сообщается по меньшей мере еще в 34 странах.
Чтобы узнать больше о характеристиках варианта Epsilon, исследователи протестировали на устойчивость к нему плазму крови людей, подвергшихся воздействию вируса, а также вакцинированных людей.
Нейтрализующая способность плазмы против варианта Epsilon была снижена примерно в 2 - 3,5 раза.
Как и оригинальный SARS-CoV-2, этот вариант заражает клетки-мишени через свой спайковый гликопротеин - структуру, венчающую поверхность вируса. Исследователи обнаружили, что мутации Epsilon ответственны за перестройки в критических областях гликопротеина шипа; исследования с помощью электронной криомикроскопии показали структурные изменения в этих областях. Визуализация этих мутаций помогла объяснить, почему антитела с трудом связывались с гликопротеином шипа.
Одна из трех мутаций в варианте Epsilon затрагивает домен связывания рецептора на гликопротеине шипа. Эта мутация снизила нейтрализующую активность 14 из 34 нейтрализующих антител, специфичных к этому домену, включая клинически активные антитела. Две другие из трех мутаций в этом варианте затрагивали N-концевой домен на гликопротеине шипа. С помощью масс-спектрометрии и структурного анализа исследователи установили, что часть N-концевого домена коронавируса была изменена этими мутациями. Сайт расщепления сигнального пептида был смещен в антигенный суперсайт NTD, и образовалась новая дисульфидная связь. Это привело к полной потере нейтрализации 10 из 10 протестированных антител, специфичных к N-концевому домену гликопротеина шипа.
Ученые считают, что раскрытие механизмов уклонения от иммунитета, таких как этот вновь найденный механизм, основанный на модификации сигнальных пептидов, так же важно, как и наблюдение за вариантами с помощью секвенирования РНК. Вместе, отмечают они, такие усилия могут помочь успешно противостоять продолжающейся пандемии.
Рис. 1 Географическое распределение и эволюция заболеваемости во времени варианта вызывающего озабоченность (ВВО) SARS-CoV-2 B.1.427/B.1.429. (A) Карта мира, показывающая географическое распределение и количество последовательностей ВВО B.1.427/B.1.429 по состоянию на 30 апреля 2021 года. (B) Совокупное и индивидуальное количество секвенирований ВВО B.1.427/B.1.429 по месяцам. (C - E) Общее число секвенирований ВВО SARS-CoV-2 (серый) и B.1.427/B.1.429 (синий/оранжевый), депонированных ежемесячно во всем мире (C), в США (D) и в Калифорнии (E). (F - H) Общее число секвенирований B.1.427/B.1.429 (F), B.1.427 (G) и B.1.429 (H), депонированных по странам по состоянию на 30 апреля 2021 года. Показаны только страны с n≥2 депонированными сиквенсами.
