Новая антибактериальная нановакцина для усиления химиотерапии за счет избирательного уничтожения бактерий, колонизирующих опухоль (аннотация)Новая антибактериальная нановакцина для усиления химиотерапии за счет избирательного уничтожения бактерий, колонизирующих опухоль
Было обнаружено более 1014 бактерий колонизирующих человека и эти микробиоты в целом играют важную роль в здоровье.
Известно, что некоторые бактерии, обитающие в опухолях, включая Pseudoxanthomonas, Streptomyces, Saccharopolyspora, Bacillus clausii и Lactobacillus reuteri, влияют на рост, метастазирование и терапевтический ответ на различные методы лечения, включая химиотерапию, радиотерапию и иммунотерапию.
Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), пероральный анаэроб, часто встречается при колоректальном раке и тесно ассоциируется с повышенной пролиферацией раковых клеток, метастазированием и неблагоприятными результатами лечения. Совсем недавно стало известно, что F. nucleatum обладает способностью запускать аутофагию в раковых клетках, что ассоциируется с повышенной устойчивостью к широкому спектру химиотерапевтических препаратов. Кроме того, обитающий в опухоли F. nucleatum обычно может способствовать формированию иммуносупрессивного опухолевого микроокружения путем рекрутирования иммуносупрессивных миелоидных супрессорных клеток, что препятствует проникновению убивающих опухоль натуральных клеток-киллеров и Т-клеток. Поэтому уничтожение интратуморального F. nucleatum может стать стратегическим подходом для улучшения терапевтических результатов при лечении опухолей, инфицированных F. nucleatum.
Антибиотики, способные эффективно убивать бактерии или подавлять их рост, широко используются для лечения бактериальных инфекций. Однако большинство антибиотиков обычно неизбирательно убивают бактерии, включая как пробиотики, так и опухолевые бактерии, что приводит к нарушению микробиома кишечника, который играет важную роль в здоровье человека. Кроме того, для эффективного уничтожения бактерий требуются высокие дозы антибиотиков, что приводит к появлению антибиотикорезистентных бактерий.
Разработка бактериальных вакцин открывает перспективы для решения проблем, связанных с неселективным уничтожением бактерий и появлением лекарственно-устойчивых штаммов. Однако основная проблема создания эффективной бактериальной вакцины заключается в том, что основными антигенами бактерий являются серотип-специфические полисахариды и белки, которые обладают слабой иммуногенностью. Хотя добавление адъювантов, таких как квасцы, CpG и поли(I:C), может усилить гуморальный ответ, эффективность вакцин все еще ограничена недостаточной активацией антиген-специфических Т-клеток, которые играют решающую роль, особенно в уничтожении внутриклеточных инфекционных патогенов. Таким образом, существует большая потребность в антибактериальной вакцине, способной вызывать надежный иммунный ответ для избирательного уничтожения F. nucleatum при сохранении другой микробиоты.
В данном исследовании мы разработали безопасную и эффективную бактериальную вакцину (LipoFM-CPG) путем введения холестерин-модифицированных CpG-олигонуклеотидов (Chol-CPG), агониста Toll-подобного рецептора 9, в аутологично полученные мембраны F. nucleatum, которые содержат высокую долю многочисленных бактериальных антигенов и могут быть легко модифицированы для введения дополнительных функциональных возможностей.
В отличие от обычных эмульсий, содержащих инактивированные бактерии и адъювант Alum, LipoFM-CPG продемонстрировала способность к совместной доставке антигенов и адъювантов, заметно усиливая созревание дендритных клеток и презентацию антигенов. Это, в свою очередь, стимулировло надежный антибактериальный клеточный и гуморальный иммунный ответ.
Было показано, что наша нановакцина избирательно и эффективно уничтожает F. nucleatum, тем самым повышая эффективность химиотерапии и уменьшая метастазирование колоректального рака, инфицированного F. nucleatum. Что еще более интересно, по сравнению с системным или пероральным введением антибиотиков, наша нановакцина оказывала незначительное влияние на кишечную микробиоту.
Представленная работа, насколько нам известно, является первым сообщением о разработке бактериальной вакцины, вызывающей иммунный ответ против интратуморальной F. nucleatum и тем самым стимулирующей лечение рака. Эта нановакцина с простым процессом производства, сильной иммуногенностью и необходимой биосовместимостью должна стать перспективной технологией для селективного уничтожения интратуморальных бактерий и улучшения терапевтического эффекта при раке.
