Новая комбинация антибиотиков, препятствующая развитию резистентности, может расширить применение антибиотиков "последнего резерва"Новая комбинация антибиотиков, препятствующая развитию резистентности, может расширить применение антибиотиков "последнего резерва"
Ученые обнаружили новый потенциальный метод лечения, способный обратить вспять резистентность к антибиотикам у бактерий, вызывающих такие заболевания, как сепсис, пневмония и инфекции мочевыводящих путей.
Карбапенемы, такие как меропенем, - это группа жизненно важных антибиотиков, часто являющихся "последним резервом", используемых для лечения серьезных инфекций с множественной лекарственной резистентностью, когда другие антибиотики не помогают. Но некоторые бактерии нашли способ выживать после лечения карбапенемами, вырабатывая ферменты, называемые металло-бета-лактамазами (MBLs), которые разрушают карбапенемные антибиотики, прекращая их действие.
Совместные исследования, проведенные учеными из Оксфордского университета и нескольких европейских институтов, показали, что новый класс ферментных блокаторов, называемых индолкарбоксилатами, может остановить работу ферментов резистентности MBL, позволяя антибиотику свободно атаковать бактерии. Результаты исследования опубликованы 13 декабря в журнале Nature Chemistry.
Сначала авторы проанализировали сотни тысяч химических веществ, чтобы выяснить, какие из них могут плотно прикрепляться к MBL, чтобы блокировать их работу, и не вступать в реакцию с белками человека, что привело к открытию индолкарбоксилатов в качестве новых перспективных кандидатов. Используя кристаллографию для более детального изучения их работы, ученые обнаружили, что эти потенциальные препараты присоединяются к MBLs совершенно иначе, чем любые другие вещества - они имитируют взаимодействие антибиотика с MBLs. Этот ловкий трюк с "троянским конем" позволяет этим потенциальным препаратам быть высокоэффективными против очень широкого спектра супербактерий, продуцирующих MBL.
После их первоначального открытия исследователи химически изменили некоторые характеристики препаратов, чтобы сделать их максимально эффективными, и испытали их в комбинации с карбапенемами против бактерий с множественной лекарственной резистентностью как в лабораторных условиях, так и на мышах. Потенциальные новые препараты в комбинации с карбапенемами оказались в 5 раз более эффективными в лечении тяжелых бактериальных инфекций, чем одни карбапенемы, причем в менее концентрированной дозе. Важно отметить, что эти потенциальные препараты продемонстрировали лишь слабые побочные эффекты у мышей.
Карбапенемы действуют аналогично пенициллину и другим родственным антибиотикам, называемым бета-лактамами - они останавливают бактерии от формирования новых клеточных стенок, когда они пытаются расти и размножаться, что убивает бактерии. Карбапенемы более стабильны, чем другие подобные антибиотики, и многие методы, которые бактерии используют для сопротивления антибиотикам, не действуют на карбапенемы. Однако к карбапенемам возникла резистентность, например, через гены, кодирующие MBLs, которые могут быстро передаваться от бактерии к бактерии. Не существует лицензированного препарата, направленного против MBLs, и только один находится на стадии клинических испытаний - поэтому необходимо срочно находить новые препараты, преодолевающие резистентность, защищающие карбапенемы и позволяющие этим ценным антибиотикам работать дольше.
"Совместными усилиями ученых и производителей был открыт совершенно новый класс веществ, способных блокировать один из способов борьбы бактерий с антибиотиками. Это исследование - кульминация многолетней работы, начиная с изучения огромных библиотек химических веществ и заканчивая тестированием лучших кандидатов в лекарственные препараты в ходе доклинических исследований в лаборатории. Мы активно продвигаем этот новый тип препаратов к клиническим испытаниям на людях, что особенно важно в странах с низким и средним уровнем дохода, где широко распространена устойчивость к карбапенемным антибиотикам", - сказал научный руководитель исследования профессор Кристофер Шофилд.
