Ученые обнаружили новый потенциальный метод лечения, способный обратить вспять резистентность к антибиотикам у бактерий, вызывающих такие заболевания, как сепсис, пневмония и инфекции мочевыводящих путей.
Карбапенемы, такие как меропенем, - это группа жизненно важных антибиотиков, часто являющихся "последним резервом", используемых для лечения серьезных инфекций с множественной лекарственной резистентностью, когда другие антибиотики не помогают. Но некоторые бактерии нашли способ выживать после лечения карбапенемами, вырабатывая ферменты, называемые металло-бета-лактамазами (MBLs), которые разрушают карбапенемные антибиотики, прекращая их действие.
Совместные исследования, проведенные учеными из Оксфордского университета и нескольких европейских институтов, показали, что новый класс ферментных блокаторов, называемых индолкарбоксилатами, может остановить работу ферментов резистентности MBL, позволяя антибиотику свободно атаковать бактерии. Результаты исследования опубликованы 13 декабря в журнале Nature Chemistry.
Сначала авторы проанализировали сотни тысяч химических веществ, чтобы выяснить, какие из них могут плотно прикрепляться к MBL, чтобы блокировать их работу, и не вступать в реакцию с белками человека, что привело к открытию индолкарбоксилатов в качестве новых перспективных кандидатов. Используя кристаллографию для более детального изучения их работы, ученые обнаружили, что эти потенциальные препараты присоединяются к MBLs совершенно иначе, чем любые другие вещества - они имитируют взаимодействие антибиотика с MBLs. Этот ловкий трюк с "троянским конем" позволяет этим потенциальным препаратам быть высокоэффективными против очень широкого спектра супербактерий, продуцирующих MBL.
После их первоначального открытия исследователи химически изменили некоторые характеристики препаратов, чтобы сделать их максимально эффективными, и испытали их в комбинации с карбапенемами против бактерий с множественной лекарственной резистентностью как в лабораторных условиях, так и на мышах. Потенциальные новые препараты в комбинации с карбапенемами оказались в 5 раз более эффективными в лечении тяжелых бактериальных инфекций, чем одни карбапенемы, причем в менее концентрированной дозе. Важно отметить, что эти потенциальные препараты продемонстрировали лишь слабые побочные эффекты у мышей.
Карбапенемы действуют аналогично пенициллину и другим родственным антибиотикам, называемым бета-лактамами - они останавливают бактерии от формирования новых клеточных стенок, когда они пытаются расти и размножаться, что убивает бактерии. Карбапенемы более стабильны, чем другие подобные антибиотики, и многие методы, которые бактерии используют для сопротивления антибиотикам, не действуют на карбапенемы. Однако к карбапенемам возникла резистентность, например, через гены, кодирующие MBLs, которые могут быстро передаваться от бактерии к бактерии. Не существует лицензированного препарата, направленного против MBLs, и только один находится на стадии клинических испытаний - поэтому необходимо срочно находить новые препараты, преодолевающие резистентность, защищающие карбапенемы и позволяющие этим ценным антибиотикам работать дольше.
"Совместными усилиями ученых и производителей был открыт совершенно новый класс веществ, способных блокировать один из способов борьбы бактерий с антибиотиками. Это исследование - кульминация многолетней работы, начиная с изучения огромных библиотек химических веществ и заканчивая тестированием лучших кандидатов в лекарственные препараты в ходе доклинических исследований в лаборатории. Мы активно продвигаем этот новый тип препаратов к клиническим испытаниям на людях, что особенно важно в странах с низким и средним уровнем дохода, где широко распространена устойчивость к карбапенемным антибиотикам", - сказал научный руководитель исследования профессор Кристофер Шофилд.
