Криптококковая инфекция, ассоциированная с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), является причиной 15%-19% смертности от СПИДа во всем мире.
Стандартной индукционной противогрибковой терапией при криптококковом менингите является внутривенное введение амфотерицина В плюс флуцитозин в течение 1-2 недель или липосомальный амфотерицин в дозе 10 мг/кг однократно.
Однако внутривенное введение амфотерицина связано с тяжелыми и потенциально опасными для жизни токсическими эффектами, такими как нарушение функции почек, анемия, тромбофлебит и электролитные нарушения. Недельное введение амфотерицина внутривенно ассоциировалось с частыми нежелательными явлениями класса ≥3, включая поражение почек (6%), анемию (40%) и гипокалиемию (7%) даже на фоне приема препаратов калия. Применение амфотерицина внутривенно сопряжено с большими логистическими трудностями, требующими госпитализации и интенсивного лабораторного контроля.
В качестве альтернативы внутривенному введению амфотерицина были разработаны новые липидные нанокристаллы (LNC) перорального амфотерицина B (производитель Matinas Biopharma). В состав LNC входят три компонента: амфотерицин В, кальций и фосфатидилсерин - природный фосфолипид, получаемый из сои. При введении LNC клетки-мишени (например, макрофаги) захватывают и переносят LNC в очаги инфекции. Структура LNC защищает от разрушения в неблагоприятной среде (например, при кислом рН желудка), обеспечивая адресную внутриклеточную доставку в макрофаги и ретикулоэндотелиальные клетки. После захвата препарата LNC на внутриклеточном уровне низкая концентрация внутриклеточного кальция вызывает раскрытие нанокристаллов, высвобождая препарат внутри клетки. Поскольку амфотерицин LNC заперт внутри твердой нанокристаллической частицы или в клетках-мишенях, организм защищен от токсического действия амфотерицина.
Lu et al. продемонстрировали, что перорально введенный LNC-амфотерицин к третьему дню лечения колокализовался в головном мозге мышей внутри макрофагов, инфицированных криптококком. Кроме того, при криптококковом менингоэнцефалите у мышей амфотерицин LNC в комбинации с флуцитозином обладал эффективностью, эквивалентной парентеральному введению амфотерицина B с флуцитозином, и не вызывал неприятных токсических реакций. В исследовании фазы 1 была отмечена хорошая переносимость и безопасность амфотерицина LNC. Наиболее частыми побочными эффектами были дозозависимая тошнота и легкая боль в животе.
Мы провели открытое рандомизированное исследование 2-й фазы с целью оценки противогрибковой эффективности перорального амфотерицина LNC при ВИЧ-ассоциированном криптококковом менингите. Мы оценивали противогрибковую активность у пациентов в месте инфекции с помощью серийных количественных посевов спинномозговой жидкости (СМЖ) для расчета скорости клиренса криптококков в СМЖ, называемой "ранней фунгицидной активностью" (EFA). EFA использовалась в многочисленных исследованиях фазы 2 за последние два десятилетия для получения ранней подтверждающей информации о схемах лечения, которые были подтверждены в исследованиях фазы 3.
Методы
В нашем рандомизированном клиническом исследовании мы провели сравнение пероральных липидных нанокристаллов (LNC ) амфотерицина В с внутривенным амфотерицином при криптококковом менингите, ассоциированном с ВИЧ инфекцией, в 4 последовательных когортах. В двух пилотных группах оценивались безопасность и переносимость (n = 10 в каждой), в двух группах - эффективность с/без двух нагрузочных доз (n = 40 в каждой). Экспериментальная группа получала 1,8 г/сут перорального LNC-амфотерицина в течение 2 недель с флуцитозином 100 мг/кг/сут, затем 1,2 г/сут LNC-амфотерицина в течение 6 недель. Рандомизированная контрольная группа (n = 41) получала 7 дней внутривенного введения амфотерицина с флуцитозином, затем 7 дней флуконазола 1200 мг/сут. Первичной конечной точкой была ранняя фунгицидная активность (EFA ) спинномозговой жидкости (СМЖ).
Результаты
Мы рандомизировали 80 участников на пероральный прием LNC амфотерицин + флуцитозин с (n = 40) и без (n = 40) двух нагрузочных доз внутривенно, а 41 контрольный участник - на внутривенный прием амфотерицина + флуцитозина. Средняя EFA составила 0,40 log10 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл/сут при пероральном приеме LNC-амфотерицина, 0,42 log10 КОЕ криптококков/мл/сут при пероральном приеме LNC-амфотерицина с нагрузочной дозой внутривенно и 0,46 log10 КОЕ/мл/сут при приеме амфотерицина внутривенно в контроле. В группах амфотерицина LNC 2-недельная стерильность СМЖ была достигнута у 63% (44 из 70) против 68% (23 из 34) в контрольной группе. Выживаемость в течение 18 недель составила 85% (34 из 40) при пероральном приеме LNC-амфотерицина, 90% (36 из 40) при пероральном приеме LNC-амфотерицина в нагрузочных дозах внутривенно и 85% (35 из 41) при приеме амфотерицина внутривенно.
Лабораторно подтвержденные нежелательные явления 3-4 класса встречались реже в группе амфотерицина LNC (41%), чем в группе амфотерицина IV (61%), особенно анемия (21% против 44%) и дефицит калия (5% против 17%).
Выводы
Новый пероральный препарат LNC амфотерицина В представляется перспективным для лечения криптококкового менингита, обладая противогрибковой активностью, аналогичной выживаемостью и меньшей токсичностью по сравнению с внутривенным амфотерицином.
