Азолорезистентный Aspergillus fumigatus является растущей проблемой во всем мире в последнее десятилетие.
Резистентный к азолам A. fumigatus был зарегистрирован в 20% изолятов в различных частях мира и был выделен на всех континентах, кроме Антарктиды. К сожалению, истинная частота азолорезистентных A. fumigatus описана недостаточно хорошо, поскольку многие лаборатории не имеют возможности проводить необходимые тесты на резистентность.
Хотя резистентность к азолам у A. fumigatus может возникнуть в результате селективного давления при длительном лечении инфицированных пациентов, использование азолов в сельском хозяйстве стало основным фактором повышения резистентности. Азольные противогрибковые препараты широко используются для лечения и профилактики грибков растений, поскольку они недороги, лечат широкий спектр грибков и сохраняются в окружающей среде в течение длительного времени. Это делает их удобными в использовании и помогает повысить урожайность. Поскольку виды Aspergillus встречаются в разлагающейся растительной массе, устойчивый A. fumigatus был обнаружен не только в почве, компосте и мульче, но даже в окружающем воздухе.
Большинство новых противогрибковых препаратов, одобренных за последнее десятилетие, были новыми препаратами в рамках уже существующих классов противогрибковых препаратов. Поскольку азолы являются основным средством лечения аспергиллезных инфекций, резистентность к ним затрудняет эффективное лечение. При азолорезистентных штаммах существующие варианты лечения включают амфотерицин В, эхинокандины или комбинированную терапию, но эти альтернативы не являются оптимальными для лечения A. fumigatus. Тем не менее, в линии исследований и разработок противогрибковых препаратов есть несколько перспективных средств, которые могут улучшить лечение азол-резистентных аспергиллезных инфекций, а также других неприятных грибковых инфекций.
Ибрексафунгерп
Ибрексафунгерп - это первый новый противогрибковый препарат, одобренный FDA за последние 2 десятилетия. Это тритерпеноидный противогрибковый препарат для лечения вульвовагинального кандидоза у взрослых и детей постменархального возраста.
Ибрексафунгерп ингибирует биосинтез 1,3-бета-D-глюкана в клеточной стенке грибов. Сайты связывания ибрексафунгерпа и эхинокандинов лишь частично совпадают, что снижает вероятность перекрестной резистентности между ними. Ибрексафунгерп сохраняет активность в отношении азолоустойчивых видов Candida и Aspergillus. Однако отсутствуют данные клинических испытаний о его эффективности при инвазивном легочном аспергиллезе. In vitro было показано, что ибрексафунгерп в комбинации с изавуконазолом обладает синергической активностью. Эта комбинация также уменьшала грибковое бремя и продлевала выживаемость в модели нейтропенического кролика.
В настоящее время проводится клиническое исследование фазы 2, оценивающее эффективность и безопасность ибрексафунгерпа в комбинации с изавуконазолом среди пациентов с инвазивным легочным аспергиллезом. Ибрексафунгерп доступен в виде пероральных таблеток по 150 мг, а препарат для внутривенного введения находится в стадии разработки.
Фосманогепикс
Фосманогепикс - это производное маногепикса, ингибитора грибкового фермента Gwt1, который блокирует гликозилфосфатидилинозитол, важный для построения клеточной стенки грибов. Маногепикс демонстрирует активность широкого спектра действия против дрожжей и плесеней, включая резистентные к эхинокандинам виды Candida и резистентные к азолам виды Aspergillus. Он также активен против патогенов с врожденной резистентностью к другим противогрибковым препаратам, таких как Scedosporium, Fusarium и Lomentospora prolificans.
Маногепикс прошел фазу 2 клинических испытаний для лечения инвазивного кандидоза, в ходе которых он показал хорошие клинические результаты. Продолжается исследование фазы 2 по оценке фосманогепикса в лечении инвазивного аспергиллеза и других редких плесневых грибов. В это исследование включаются пациенты с ограниченными возможностями лечения из-за ожидаемой или документированной резистентности возбудителей, противопоказаний, непереносимости или отсутствия клинического ответа на стандартную противогрибковую терапию. Фосманогепикс изучается в препаратах для внутривенного и перорального введения. Он продемонстрировал хорошую пероральную эффективность (более 90%), что будет полезно при переходе от внутривенной терапии к пероральной.
Олорофим
Олорофим относится к новому классу противогрибковых препаратов - оротомидов, разработанных для лечения инвазивного аспергиллеза и других грибковых инфекций. Он разрабатывается как для внутривенного, так и для перорального применения. Олорофим подавляет рост грибков путем ингибирования фермента дигироротатдегидрогеназы, участвующего в синтезе пиримидинов. Хотя этот препарат не считается противогрибковым средством широкого спектра действия, он обладает активностью в отношении видов Histoplasma и Coccidioides, видов Aspergillus, включая азолорезистентные штаммы, и видов Scedosporium. Он также обладает хорошей активностью против L. prolificans, виды Rasamsonia, Penicillium и Scopularoiopsis, терапия которых в настоящее время ограничена.
Олорофим был признан FDA прорывной терапией для лечения инвазивных грибковых инфекций у пациентов с ограниченными или отсутствующими возможностями лечения, а также для лечения кокцидиоидомикоза центральной нервной системы, не поддающегося стандартному лечению. Хотя на сегодняшний день нет опубликованных клинических испытаний, есть несколько опубликованных отчетов о случаях, свидетельствующих о благоприятных исходах. В настоящее время проводится клиническое исследование фазы 2b для лечения инвазивных грибковых инфекций, включающее виды Aspergillus с резистентностью к другим доступным противогрибковым препаратам или пациентов, не отвечающих на традиционную терапию.
Опельконазол
Опельконазол - это ингаляционный противогрибковый препарат широкого спектра действия на основе триазола. Он предназначен для использования в имеющихся в продаже небулайзерных системах. Хотя опельконазол является азолом, он обладает некоторыми свойствами, которые повышают его липофильность, что приводит к высокой концентрации и удержанию в легких. Он также обладает медленной системной абсорбцией, что приводит к низким уровням в плазме крови и помогает снизить системную токсичность. Опельконазол обладает широким спектром действия, включая многие дрожжи и плесени. Он показал мощную активность in vitro против чувствительного к азолам и резистентного к азолам A. fumigatus. Опельконазол также показал многообещающую синергическую активность в сочетании с системно вводимыми позаконазолом или вориконазолом.
Опельконазол получил от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США сертификаты орфанного, ускоренного и квалифицированного инфекционного препарата для лечения инвазивного легочного аспергиллеза. В настоящее время проводится исследование фазы 2 для профилактики или упреждающей терапии легочного аспергиллеза у пациентов, перенесших трансплантацию легких.
Резафунгин
Резафунгин - это эхинокандин второго поколения, который был разработан для оптимизации фармакокинетики и снижения токсичности. Резафунгин является аналогом анидулафунгина, который имеет структурную модификацию, что приводит к значительному увеличению периода полувыведения. Исследования показали, что средний период полувыведения составляет приблизительно 80 часов после приема первой дозы и 150 часов после приема последующих доз. Такой длительный период полувыведения позволяет назначать резафунгин через длительные промежутки времени, обычно еженедельно. Он обладает схожим спектром противогрибковой активности с другими эхинокандинами, в том числе в отношении видов Candida (включая Candida auris) и A. fumigatus.
Недавно было завершено исследование фазы 3, в котором резафунгин сравнивался с каспофунгином для лечения кандидемии/инвазивного кандидоза, но результаты еще не получены. Резафунгин также изучается для профилактики инвазивных грибковых заболеваний у взрослых, подвергающихся аллогенной трансплантации донорской крови и костного мозга, что будет включать виды Candida, Aspergillus и Pneumocystis jirovecii.
В отчете CDC "Угрозы устойчивости к антибиотикам в США" за 2019 год в список наблюдения был добавлен азолорезистентный A. fumigatus. Азол-резистентный A. fumigatus - это глобальная проблема, которая потребует подхода "единого здравоохранения", чтобы приступить к рассмотрению проблемы и разработке потенциальных решений. Это сложная ситуация, которая потребует совместной работы экспертов в области здравоохранения, сельскохозяйственных исследователей и производителей, политиков, регулирующих органов и других. Несмотря на то, что в разработке противогрибковых препаратов есть перспективные средства, необходимо адекватно устранить первопричину роста резистентности, чтобы замедлить распространение этого проблемного патогена.
Список литературы:
- Burks C, et al. PLoS Pathog. 2021;doi:10.1371/journal.ppat.1009711.
- CDC Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats.html. Accessed June 10, 2022.
- Hoenigl M, et al. Drugs. 2021;doi:10.1007/s40265-021-01611-0.
- Pappas, et al. Open Forum Infect Dis. 2020;doi:10.1093/ofid/ofaa439.457.
- Patterson TF, et al. Clin Infect Dis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw326.
- Petraitis V, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2020;doi: 10.1128/AAC.02429-19.
- Verweij PE, et al. Fungal Biol Rev. 2020;doi:10.1016/j.fbr.2020.10.003.
