Исследование ученых Института Фрэнсиса Крика выявило ключевой механизм, повышающий толерантность микробных сообществ к лекарственным препаратам. Полученные результаты могут помочь в разработке более эффективных противогрибковых препаратов.
Во всем мире от инвазивных грибковых инфекций ежегодно умирает больше людей, чем от малярии. "В настоящее время в клинической практике используются только три класса противогрибковых препаратов, и во все большем числе случаев эти противогрибковые средства оказываются безуспешными. Понимание механизмов, которые увеличивают или уменьшают вероятность действия того или иного препарата, имеет решающее значение для разработки новых методов лечения", - объясняет Джейсон Ю, соавтор исследования, опубликованного 21 марта в журнале Nature Microbiology.
В работе ученые проанализировали данные 12 000 микробных сообществ со всего мира, предоставленных Earth Microbiome Project (проект "Микробиом Земли"). Внутри этих групп различных микроорганизмов, обитающих вместе, производящих и поглощающих вещества, необходимые им для выживания и роста, исследователи обнаружили, что один тип микроорганизмов был особо распространен.Ауксотрофы, которые не способны создавать необходимые метаболиты, такие как аминокислоты, витамины или жирные кислоты, присутствовали в 99,95% из 12 538 изученных сообществ.
"Широкое распространение ауксотрофов считалось парадоксом, фундаментальной проблемой в нашем понимании микробиологии. Это связано с тем, что они должны поглощать метаболиты из окружающей среды, и поэтому их считали более слабыми, чем другие клетки, которые могут сами создавать эти химические соединения. Их считали клетками-скрягами, отнимающими ресурсы общества", - объясняет Ю.
Изучая ауксотрофов, ученые выявили метаболически импринтированный механизм, который связывает присутствие ауксотрофов в микробных сообществах с увеличением метаболических взаимодействий и повышением резистентности к противомикробным препаратам. Вследствие метаболической адаптации, необходимой для поглощения специфических метаболитов, ауксотрофы получают измененное распределение метаболических потоков, экспортируют больше метаболитов и, таким образом, обогащают среду сообщества метаболитами. Исследование показало, что ауксотрофы не являются клетками-скрягами, а скорее партнерами по сотрудничеству, поскольку в обмен на поглощение необходимых для них метаболитов они возвращают в сообщество другие метаболиты.
Более того, повышенная активность эффлюкса снижает внутриклеточную концентрацию лекарственных препаратов, позволяя клеткам расти в присутствии антибиотиков, уровень которых превышает минимальную ингибирующую концентрацию. Так, было показано, что противогрибковое действие азолов значительно снижается в дрожжевых клетках, поглощающих метаболиты из метаболически обогащенной среды.
Ю отмечает: "Эта работа раскрывает парадокс успеха ауксотрофов, показывая, насколько ауксотрофы ценны для своих сообществ. Они усиливают метаболические взаимодействия внутри сообществ и тем самым повышают толерантность к препаратам. Кроме того, увеличение метаболического потока также приводит к обогащению общей среды, поскольку появляется больше запасов, которые можно использовать для роста и выживания".
"Наши наблюдения выходят за рамки микробной экологии, они открывают целое поле исследований, изучающих вклад метаболизма и метаболической среды в резистентность к противомикробным препаратам".
"Мы надеемся, что это позволит разработать новые поколения противогрибковых препаратов, которые будут направлены не только на рост клеток, но и на толерантность, и, следовательно, будут более эффективными, чем существующие в настоящее время средства".
