Эдвард Холмс не любит делать прогнозы, но в прошлом году он все же рискнул сделать несколько.
Люди снова и снова спрашивали Холмса, эксперта по вирусной эволюции из Сиднейского университета, как, по его мнению, изменится SARS-CoV-2. В мае 2020 года, на 5-м месяце пандемии, он начал включать в свои выступления слайды со своими предположениями. Он предположил, что вирус, вероятно, эволюционирует, чтобы избежать, по крайней мере, некоторого иммунного ответа человека. Со временем люди будут болеть реже, а его инфекционность практически не изменится. Короче говоря, казалось, что эволюция не сыграет большой роли в ближайшем будущем пандемии.
"Спустя год выяснилось, что я практически во всем ошибался, - говорит Холмс. Ну, не во всем: SARS-CoV-2 действительно эволюционировал, чтобы лучше избегать человеческих антител. Но он также стал немного более вирулентным и гораздо более контагиозным, что привело к увеличению числа заболевших. Это оказало огромное влияние на ход пандемии.
Циркулирующий сейчас штамм Дельта - один из четырех "вариантов, вызывающих беспокойство", определенных Всемирной организацией здравоохранения, а также четыре "варианта, представляющих интерес" - настолько радикально отличается от вируса, который появился в Ухане в конце 2019 года, что многие страны были вынуждены изменить свое планирование борьбы с пандемией. Правительства пытаются ускорить программы вакцинации, одновременно продлевая или даже вновь вводя ношение масок и другие меры общественного здравоохранения. Что касается цели достижения коллективного иммунитета - вакцинации такого количества людей, что вирусу просто некуда будет деваться - "С появлением Дельты я понял, что достичь этого просто невозможно, - говорит Мюге Чевик, специалист по инфекционным заболеваниям из Университета Сент-Эндрюса.
Однако самый бурный период в эволюции SARS-CoV-2, возможно, еще впереди, считает Арис Кацуракис, эволюционный биолог из Оксфордского университета. В настоящее время человеческая популяция обладает достаточным иммунитетом, чтобы усилить эволюционную конкуренцию, вынуждая вирус к дальнейшей адаптации. В то же время большая часть мира все еще перенасыщена инфекциями, что дает вирусу много шансов для репликации и новых мутаций.
Однако предсказать, к чему приведут эти тревожные факторы, так же сложно, как и полтора года назад. "Мы гораздо лучше объясняем прошлое, чем предсказываем будущее, - говорит Эндрю Рид, биолог-эволюционист из Университета штата Пенсильвания. Эволюция, в конце концов, движима случайными мутациями, которые невозможно предсказать. "Очень, очень сложно понять, что возможно, пока это не произойдет", - говорит Рид.
Тем не менее, опыт работы с другими вирусами дает эволюционным биологам некоторые подсказки о том, куда может направиться SARS-CoV-2. По словам Рида, ход прошлых вспышек показывает, что коронавирус вполне может стать еще более заразным, чем Дельта сейчас: "Я думаю, есть все основания ожидать, что этот вирус продолжит адаптироваться к людям и будет все лучше и лучше справляться с нами". Он может не только не делать людей менее заразными, но и эволюционировать, становясь еще более смертоносным, как это произошло с некоторыми предыдущими вирусами, включая грипп 1918 года. И хотя до сих пор вакцины COVID-19 держались хорошо, история показывает, что вирус может эволюционировать дальше, чтобы ускользнуть от их защитного действия - хотя недавнее исследование другого коронавируса предполагает, что это может занять много лет, что оставит больше времени для адаптации вакцин к меняющейся угрозе.
Объясняя прошлое
Холмс сам загрузил один из первых геномов вируса SARS-CoV-2 в Интернет 10 января 2020 года. С тех пор было секвенировано и опубликовано более 2 миллионов геномов, что позволило создать исключительно подробную картину изменения вируса.
"Я не думаю, что мы когда-либо видели такой уровень точности в наблюдении за эволюционным процессом",
- говорит Холмс. Разобраться в бесконечном потоке мутаций очень сложно. Каждая из них - это всего лишь крошечное изменение в инструкции по производству белков. Какие мутации в итоге распространятся, зависит от того, как вирусы, несущие эти измененные белки, поведут себя в реальном мире.
Подавляющее большинство мутаций не дают вирусу никаких преимуществ, а выявить те, которые дают, довольно сложно. Есть очевидные кандидаты, например, мутации, изменяющие часть белка шипа. Но изменения в других частях генома могут быть не менее важными, однако их труднее интерпретировать. Функции некоторых генов даже не ясны, не говоря уже о том, что может означать изменение их последовательности. Влияние любого изменения на приспособленность вируса также зависит от других изменений, которые он уже накопил. Это означает, что ученым нужны реальные данные, чтобы увидеть, какие варианты оказываются наиболее эффективными. Только после этого они могут исследовать в клеточных культурах и в экспериментах на животных, чем может объясняться такой успех вируса.
Самым заметным изменением в SARS-CoV-2 на сегодняшний день является его улучшенная способность распространяться между людьми. В какой-то момент в начале пандемии SARS-CoV-2 приобрел мутацию под названием D614G, которая сделала его немного более заразным. Эта версия распространилась по всему миру; почти все современные вирусы являются ее потомками. Затем в конце 2020 года ученые выявили у пациентов в Кенте (Великобритания) новый вариант, который теперь называется Альфа и который был примерно на 50% более трансмиссивным. Дельта, впервые обнаруженный в Индии и теперь завоевывающий весь мир, еще на 40-60% более трансмиссивен, чем Альфа.
Рид говорит, что в этой закономерности нет ничего удивительного. "Единственный способ не добиться повышения инфекционности - это если бы вирус попадал в организм человека настолько совершенным, насколько это возможно, а вероятность этого невероятно мала", - говорит он. Но Холмс был поражен. "За год этот вирус поднялся на целых три ступени, и это, я думаю, стало для меня самым большим сюрпризом", - говорит Холмс. "Я не совсем понимал, насколько далеко он может зайти".
Бетт Корбер из Лос-Аламосской национальной лаборатории и ее коллеги впервые предположили, что D614G, ранняя мутация, взяла верх, потому что благодаря ей вирус лучше распространялся. Она говорит, что в начале пандемии был распространен скептицизм в отношении способности вируса к эволюции, и некоторые исследователи говорили, что очевидное преимущество D614G может быть простым везением. "В научном сообществе существовало чрезвычайное сопротивление идее о том, что этот вирус может эволюционировать, по мере того как пандемия становилась все серьезнее весной 2020 года, - говорит Корбер.
Исследователи никогда не наблюдали, чтобы совершенно новый вирус так широко распространялся и эволюционировал среди людей. "Мы привыкли иметь дело с патогенами, которые живут в человечестве столетиями, и их эволюционный путь проходит в контексте того, что они были патогеном для человека в течение многих, многих лет", - говорит Джереми Фаррар, глава Wellcome Trust.
Другая, более практическая проблема заключается в том, что реальные преимущества вируса не всегда проявляются в культуре клеток или на животных моделях. "Никто не смог бы заметить ничего особенного в Альфе только на основании лабораторных данных", - говорит Кристиан Дростен, вирусолог из университетской клиники Шарите в Берлине. Он и другие специалисты все еще выясняют, что на молекулярном уровне дает Альфе и Дельте преимущество.
Альфа, по-видимому, сильнее связывается с человеческим рецептором ACE2, мишенью вируса на поверхности клетки, отчасти из-за мутации в белке шипа под названием N501Y. Она также может лучше противостоять интерферонам. В совокупности эти изменения могут снизить количество вируса, необходимое для заражения человека - инфекционную дозу. В Дельте одно из самых важных изменений может произойти вблизи места расщепления фурина на шипе, где человеческий фермент разрезает белок - ключевой шаг, позволяющий вирусу вторгаться в человеческие клетки. Мутация под названием P681R в этой области делает расщепление более эффективным, что может позволить вирусу быстрее проникать в большее количество клеток и привести к увеличению числа вирусных частиц в организме инфицированного человека. В июле китайские исследователи опубликовали препринт, в котором показали, что Дельта может привести к повышению уровня вируса в образцах пациентов в 1000 раз по сравнению с предыдущими вариантами. Накапливаются доказательства того, что инфицированные люди не только эффективнее, но и быстрее распространяют вирус, что позволяет этому варианту распространяться еще быстрее.
Смертельные компромиссы
Новые варианты SARS-CoV-2 могут также вызывать более тяжелые заболевания. Например, исследование, проведенное в Шотландии, показало, что вероятность госпитализации при заражении вирусом Дельта примерно в два раза выше, чем при инфицировании вирусом Альфа.
Это не первый случай, когда недавно появившаяся болезнь быстро становится более серьезной. По словам Лоне Симонсена, эпидемиолога из Университета Роскильде, изучающего пандемии прошлых лет, пандемия гриппа 1918-19 годов также, по-видимому, вызывала более серьезные заболевания с течением времени. "По нашим данным, полученным в Дании, вторая волна пандемии была в шесть раз смертоноснее".
Распространено мнение, что вирусы со временем эволюционируют и становятся менее опасными, что позволяет хозяину жить дольше и распространять вирус более широко. Но эта идея слишком упрощена, говорит Холмс. "Эволюция вирулентности оказалась зыбучим песком для эволюционных биологов", - говорит он. "Это не простая вещь".
Два наиболее изученных примера эволюции вирусов - вирус миксомы и вирус геморрагической болезни кроликов, которые были выпущены в Австралии в 1960 и 1996 годах соответственно, чтобы уничтожить популяции европейских кроликов, уничтожавших пахотные земли и сеявших экологический хаос. Вирус миксомы первоначально убивал более 99% зараженных кроликов, но затем развились менее патогенные штаммы, вероятно, потому, что вирус убивал слишком многих животных, прежде чем они успевали передать его дальше. (Кролики также эволюционировали, чтобы быть менее восприимчивыми). Вирус геморрагической болезни кроликов, напротив, со временем становился все более смертоносным, вероятно, потому, что вирус распространяется мухами, питающимися тушками кроликов, и более быстрая смерть ускоряет его распространение.
Вирус миксомы был выпущен в Австралии в 1950 году для борьбы с кроликами после испытаний на этом полигоне на острове Уорданг. Со временем он эволюционировал и стал менее вирулентным, но это происходит не со всеми вирусами. NATIONAL ARCHIVES OF AUSTRALIA
Другие факторы ослабляют ограничения на смертоносность. Например, вариант вируса, который может перерасти другие варианты в организме носителя, может в итоге стать доминирующим, даже если он делает носителя более больным и снижает вероятность передачи вируса. А предположение о респираторных заболеваниях человека не всегда соответствует действительности: более мягкий вирус - такой, который не заставляет вас метаться в постели, скажем, - может позволить инфицированному человеку распространять вирус дальше. При SARS-CoV-2 основная передача вируса происходит на ранних стадиях, когда вирус реплицируется в верхних дыхательных путях, тогда как серьезное заболевание, если оно развивается, наступает позже, когда вирус поражает нижние дыхательные пути. В результате вариант, который делает носителя более больным, может распространяться так же быстро, как и раньше.
Меры уклонения
С самого начала пандемии исследователи опасались третьего типа вирусных изменений, возможно, самого тревожного из всех: SARS-CoV-2 может эволюционировать, чтобы уклониться от иммунитета, вызванного естественными инфекциями или вакцинами. Уже появилось несколько разновидностей вируса, отличающихся изменениями на поверхности белка шипа, которые делают его менее легко распознаваемым антителами. Но хотя новости об этих вариантах вызвали всеобщий страх, их влияние до сих пор было ограниченным.
Дерек Смит, эволюционный биолог из Кембриджского университета, на протяжении десятилетий работал над визуализацией иммунного уклонения вируса гриппа в виде так называемых антигенных карт. Чем дальше друг от друга находятся два варианта на картах Смита, тем хуже антитела против одного вируса защищают от другого. В недавно опубликованном препринте группа Смита совместно с группой Дэвида Монтефиори из Университета Дьюка применила этот подход для картирования наиболее важных вариантов вируса SARS-CoV-2.
На новых картах вариант Альфа расположен очень близко к оригинальному Уханьскому вирусу, что означает, что антитела против одного из них по-прежнему нейтрализуют другой. Дельта-вариант, однако, отдалился, хотя он не полностью избегает иммунитета. "Это не иммунный побег в том смысле, в каком люди представляют себе побег в немного карикатурных терминах", - говорит Катцуракис. Но вероятность заражения полностью вакцинированных людей Дельтой несколько выше, чем у предыдущих вариантов. "Это показывает возможное начало траектории, и именно это меня беспокоит", - говорит Катцуракис.
Другие варианты эволюционировали на большем антигенном расстоянии от исходного вируса, чем Дельта. Бета, который впервые появился в Южной Африке, прошел по карте дальше всех, хотя естественный или вызванный вакцинами иммунитет все еще в значительной степени защищает от него. И попытки Беты уйти могут стоить дорого, поскольку Дельта опередила ее во всем мире. "Возможно, дело в том, что когда вирус меняется, чтобы избежать иммунитета, он теряет другие аспекты своей жизнеспособности", - говорит Смит.
Карта показывает, что пока вирус не движется в каком-то определенном направлении. Если оригинальный Уханьский вирус похож на город на карте Смита, то вирус ездит на местных поездах, чтобы исследовать окрестности, но он не доехал до следующего города - пока нет.
Прогнозирование будущего
Хотя невозможно точно предсказать, как будут развиваться инфекционность, вирулентность и уклонение от иммунитета в ближайшие месяцы, некоторые факторы, которые повлияют на траекторию развития вируса, очевидны.
Одним из них является иммунитет, который в настоящее время быстро укрепляется в человеческой популяции. С одной стороны, иммунитет снижает вероятность заражения людей и может препятствовать вирусной репликации даже в тех случаях, когда это происходит. "Это означает, что если мы будем вакцинировать больше людей, то будет возникать меньше мутаций", - говорит Чевик. С другой стороны, любой вариант иммунного побега теперь имеет огромное преимущество перед другими вариантами".
На самом деле, мир, вероятно, находится на переломном этапе, говорит Холмс: Поскольку более 2 миллиардов человек получили по крайней мере одну дозу вакцины, а еще сотни миллионов выздоровели от COVID-19, варианты, которые уклоняются от иммунитета, теперь могут иметь больше шансов на успех, чем те, которые более контагиозны. Похожее произошло, когда в 2009 году появился новый штамм гриппа H1N1 и вызвал пандемию, говорит Катя Келле, эволюционный биолог из Университета Эмори. В работе 2015 года было установлено, что изменения, произошедшие в вирусе в первые 2 года, сделали его более приспособленным к передаче вируса от человека к человеку, в то время как изменения после 2011 года были направлены в основном на то, чтобы избежать иммунитета человека. Возможно, SARS-CoV-2 уже становится все труднее добиваться больших успехов в инфекционности.
"Существуют некоторые фундаментальные пределы того, насколько хорошо вирус может передаваться, и в какой-то момент SARS-CoV-2 достигнет этого плато",
- говорит Джесси Блум, эволюционный биолог из Центра исследования рака Фреда Хатчинсона. "Я думаю, очень трудно сказать, достигли ли мы этого уже сейчас, или это еще произойдет". Эволюционный вирусолог Кристиан Андерсен из Scripps Research полагает, что у вируса еще есть пространство для эволюции большей передаваемости. "Известным пределом в вирусной вселенной является корь, которая примерно в три раза более трансмиссивна, чем то, что мы имеем сейчас с Дельтой", - говорит он.
Пределы иммунного бегства столь же неопределенны. Антигенные карты Смита показывают пространство, которое вирус уже исследовал. Но может ли он пойти гораздо дальше? Если варианты на карте похожи на города, то где естественные границы страны - где начинается океан? По словам Смита, решающим ключом к разгадке будет то, где на карте появятся следующие несколько вариантов. Бета" эволюционировал в одном направлении от исходного вируса, а "Дельта" - в другом. "Сейчас еще слишком рано говорить об этом, но, возможно, мы движемся к миру, где существуют два серотипа этого вируса, и оба должны быть учтены в любых вакцинах", - говорит Дростен.
Бегство от иммунитета вызывает такую тревогу, потому что оно может заставить человечество постоянно обновлять свои вакцины, как это происходит в случае с гриппом. Однако вакцины против многих других заболеваний - например, против кори, полиомиелита и желтой лихорадки - остаются эффективными в течение десятилетий без обновления, даже в тех редких случаях, когда появляются варианты, ослабляющие иммунитет. "В 2000 году была большая тревога по поводу того, что, возможно, нам придется заменить вакцины против гепатита В", - говорит Рид. Но этот вариант не распространился по всему миру: он способен заразить близкие контакты инфицированного человека, но затем затухает. Видимо, вирус сталкивается с компромиссом между трансмиссивностью и иммунным бегством. Такой компромисс, вероятно, существует и для SARS-CoV-2.
Некоторые подсказки о будущем пути SARS-CoV-2 могут дать коронавирусы с гораздо более длительной историей существования среди людей: те, которые вызывают обычную простуду. Известно, что некоторые из них повторно инфицируют людей, но до недавнего времени было неясно, происходит ли это из-за ослабления иммунитета у выздоровевших людей или из-за того, что вирус изменяет свою поверхность, чтобы обойти иммунитет. В исследовании, опубликованном в апреле в журнале PLOS Pathogens, Блум и другие исследователи сравнили способность человеческих сывороток, взятых в разное время за последние десятилетия, блокировать вирус, выделенный в то же время или позже. Они показали, что образцы могли нейтрализовать штаммы коронавируса под названием 229E, выделенные примерно в то же время, но не всегда были эффективны против вируса, полученного 10 и более лет спустя. Очевидно, вирус эволюционировал, чтобы обойти иммунитет человека, но на это потребовалось 10 лет или больше.
"Иммунное бегство вызывает в воображении катастрофический провал иммунитета, хотя на самом деле это иммунная эрозия", - говорит Блум. "Сейчас кажется, что SARS-CoV-2, по крайней мере, в плане бегства от антител, на самом деле ведет себя очень похоже на коронавирус 229E".
Другие исследуют сам SARS-CoV-2. В препринте, опубликованном в этом месяце, исследователи поработали с вирусом, чтобы узнать, насколько сильно он должен измениться, чтобы избежать антител, вырабатываемых у получателей вакцин и выздоровевших пациентов. Они обнаружили, что для того, чтобы почти полностью избежать реакции антител, необходимо 20 изменений в белке шипа. Это означает, что планка для полного ухода высока, говорит один из авторов работы, вирусолог Пол Бениаш из Рокфеллеровского университета. "Но очень трудно заглянуть в хрустальный шар и сказать, будет ли это легким приобретением для вируса или нет", - говорит он.
"Кажется правдоподобным, что истинный иммунный побег труден", - заключает Уильям Ханадж из Гарвардской школы общественного здравоохранения имени Т.Х. Чана. "Однако контраргумент заключается в том, что естественный отбор - это чертовски эффективное решение проблем, и вирус только начинает испытывать реальное давление, чтобы обойти иммунитет".
И у вируса есть свои фокусы в рукаве. Например, коронавирусы хорошо поддаются рекомбинации, что может позволить внезапно появляться новым вариантам путем объединения геномов и свойств двух различных вариантов. У свиней рекомбинация коронавируса, названного вирусом эпидемической диареи свиней, с ослабленными вакцинными штаммами другого коронавируса привела к появлению более вирулентных вариантов PEDV.
"Учитывая биологию этих вирусов, рекомбинация вполне может стать фактором продолжающейся эволюции SARS-CoV-2",
- говорит Корбер.
Учитывая всю эту неопределенность, вызывает беспокойство тот факт, что человечество не проделало достаточной работы по ограничению распространения SARS-CoV-2, говорит Евгений Кунин, исследователь из Национального центра биотехнологической информации США. По его словам, некоторые опасные варианты возможны только в том случае, если вирус попадет в очень редкую, выигрышную комбинацию мутаций. Для этого ему, возможно, придется реплицироваться астрономическое количество раз. "Но при наличии миллионов инфицированных людей он вполне может найти такую комбинацию".
Действительно, добавляет Катцуракис, последние 20 месяцев - это предупреждение о том, что никогда нельзя недооценивать эволюцию вирусов. "Многие до сих пор считают, что Альфа и Дельта - это самое плохое, что только может быть", - говорит он. "Было бы разумно рассматривать их в качестве этапов на возможной траектории, которая может бросить вызов нашему здравоохранению".
