microbius
РОССИЙСКИЙ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОРТАЛ
Поиск
rss

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2Vtzqx7tLnC

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqwzYS9e

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqvtsLHv

Реклама

Новый противогрибковый препарат действует без токсичных побочных эффектов
Новый противогрибковый препарат действует без токсичных побочных эффектов

Автор/авторы:
share
155
backnext
Амфотерицин B образует структуры, похожие на строительные леса (бледно-зеленые), которые убивают грибковые клетки. Иллюстрация: Jose LuisS Vasquez/Imaging Technology group, Beckman Insitute.

Если новое синтетическое соединение будет одобрено, оно сможет пополнить небогатый арсенал противогрибковых препаратов.

   Амфотерицин B (AmB) - старый и эффективный препарат, который спас многих пациентов с COVID-19, чьи ослабленные иммунные системы не могли остановить вторичные грибковые инфекции. Но иногда он вызывает опасное для жизни повреждение почек. И вот недавно, после более чем десятилетнего изучения этой токсичности, исследователи не только нашли объяснение, но и использовали его, а также роботизированного "химика" для разработки мощной противогрибковой альтернативы без каких-либо очевидных побочных эффектов на мышах и человеческих клетках. А стратегия, которая привела к открытию этого соединения, описанная на днях в журнале Nature, может предложить путь для детоксикации других антимикробных препаратов.

   "Это действительно вдохновляющая работа", - считает Лия Коуэн, миколог из Университета Торонто. "Они использовали молекулярные знания о том, как работает лекарственный препарат, чтобы усилить нужные им свойства и ослабить те, которые им не нужны".

   Ежегодно в мире от грибковых заболеваний погибает около 1,5 млн. человек, что примерно равнозначно количеству жертв туберкулеза или малярии. Но в отличие от антибиотиков, где существуют десятки классов эффективных препаратов, антимикотиков всего три, и каждый из них сталкивается с проблемами токсичности, растущей резистентности или ограниченной эффективности. "Нам очень нужны новые безопасные и эффективные противогрибковые препараты", - говорит Коуэн.

   Впервые AmB, продуцируемый Streptomyces, был выделен в 1955 г. из почвы в районе реки Ориноко в Венесуэле. Но только в 2012 г. исследователи под руководством Мартина Берка, химика из Университета Иллинойса, выяснили, что он убивает грибки, лишая их эргостерина - ключевой структурной опоры в клеточных мембранах. Человеческие клетки не используют эргостерин. Но холестерин, близкородственный стерол, выполняет в клетках человека практически ту же функцию. Берк и его коллеги обнаружили, что AmB, вероятно, вызывает повреждение почек, вытесняя холестерин из мембран клеток почек и ослабляя их.

   AmB - это большое и сложное соединение, которое очень трудно создать с нуля. Но в 2015 г. Берк и его коллеги сообщили в журнале Science о разработке роботизированной машины для синтеза новых лекарственных соединений из сотен готовых строительных блоков. Этот аппарат позволил команде Берка быстро создать и протестировать аналоги AmB, каждый из которых отличался незначительными изменениями в химической структуре, чтобы определить, снижает ли он токсичность. Одно из первоначально перспективных соединений, получившее сокращенное название AmBMU, было более безопасным, но в конечном итоге оказалось менее эффективным в исследованиях на животных. "Мы слишком сильно качнули маятник", - поясняет Берк. "Мы избавились от токсичности, но потеряли эффективность".

   Берк и его коллеги вернулись к разработке. Они обнаружили, что более низкая эффективность AmBMU объясняется не столько более слабым связыванием между ним и эргостеролом, сколько более медленной скоростью, с которой молекула разрушает мембранный компонент. Грибки "могут производить новый эргостерин быстрее, чем мы успеваем его удалить", - рассказал Берк. Идеи о том, какие изменения в молекуле могут ускорить ее действие, они получили, изучив изображения высокого разрешения связывания AmB с эргостерином и холестерином. "Модели с атомным разрешением стали ключом к увеличению масштаба и выявлению этих очень тонких различий", - комментирует Корин Сутар, один из первых авторов статьи.

   Группа Берка вновь обратилась к своей синтезирующей машине и сгенерировала более 200 дополнительных аналогов. В конце концов, изменение положения атома водорода и гидроксильной группы в основе молекулы блокировало ее способность связываться с холестерином. Также была изменена группа карбоновой кислоты в нижней части молекулы, что ускорило процесс удаления эргостеринов противогрибковым препаратом. Берк и его коллеги сообщают, что в культуре клеток соединение, получившее название Am-2-19, по крайней мере, столь же эффективно, как и AmB, если не более, в уничтожении более 500 различных видов грибков. Исследования на мышах показали, что даже в высоких дозах Am-2-19 побеждает три распространенные, трудноизлечимые грибковые инфекции без признаков токсичности. Испытания на клетках крови и почек человека не выявили никаких тревожных сигналов. Препарат Am-2-19 был лицензирован компанией Sfunga Therapeutics, которая приступила к испытаниям первой фазы безопасности на людях в Новой Зеландии.

   Помимо надежды на то, что Am-2-19 позволит создать более безопасную форму AmB, Берк считает, что та же стратегия, заключающаяся в выяснении ключевых молекулярных взаимодействий, может помочь в детоксикации других противогрибковых препаратов, относящихся к тому же классу, что и AmB, и уже представленных на рынке. Несколько таких соединений работают по тому же механизму разрушения эргостерола и обладают такой же токсичностью. И разработанный группой роботизированный синтез может помочь быстро их обнаружить.

Источник:

Science news, 8 Nov.,2023

Комментариев: 0
Вам также может быть интересно
Узнайте о новостях и событиях микробиологии
Первыми получайте новости и информацию о событиях
up