Ученые из Уппсальского университета открыли новый класс антибиотиков, обладающих мощной активностью против грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной резистентностью (MDR).
Эти новые соединения нацелены на белок LpxH, который используется грамотрицательными бактериями для синтеза липополисахаридов (ЛПС), структурного компонента внешней мембраны бактериальной клеточной стенки. ЛПС играют роль в структурной целостности внешней мембраны и в поддержании барьера проницаемости для молекул, включая антибиотики. В ходе испытаний in vivo исследователи показали, что новый класс соединений может успешно лечить инфекции кровотока у мышей. Сообщив о своей разработке в журнале Science, первый автор Дуглас Л. Хусеби и коллеги заключили: "Эта работа подтверждает, что мишень этих соединений, LpxH в грамотрицательных бактериях, является эффективной целью для антибиотиков, и что исследованная нами серия химических соединений является перспективной для дальнейшего развития".
Все более широкое распространение резистентности к противомикробным препаратам постоянно снижает эффективность существующих антибиотиков, что требует разработки инновационных соединений и стратегий просто для поддержания статус-кво. ВОЗ опубликовала список приоритетных патогенов, против которых необходимо срочно открыть и разработать новые антибиотики. Возглавляют этот список "критически приоритетные" виды бактерий, включая Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. "Эти виды относятся к числу критически приоритетных для разработки антибиотиков, поскольку они становятся все более резистентными к наиболее эффективным в настоящее время классам антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспоринам 3-го поколения и карбапенемам) и поскольку они ответственны за значительную часть внутрибольничных и нозокомиальных инфекций во всем мире", - пишут авторы. В действительности, отмечают они, со времен фторхинолонов в 1970-х годах на рынке не появилось ни одного нового класса антибиотиков грамотрицательного действия.
Недавно проект ENABLE объединил заинтересованные стороны, представляющие научные круги, крупные и малые фармацевтические компании, чтобы объединить ресурсы и опыт для продвижения разработки антибиотиков на ранних стадиях. При поддержке проекта ENABLE, многонационального консорциума, возглавляемого исследователями из Уппсальского университета и GlaxoSmithKline, международная исследовательская группа разработала новый класс антибиотиков, направленных на LpxH - фермент, участвующий в процессе синтеза липида А, входящего в состав ЛПС, некоторыми грамотрицательными бактериями. "Примерно 70% грамотрицательных бактерий, включая приоритетные грамотрицательные патогены ВОЗ, используют этот фермент", - отмечают ученые в своей статье. "Механизм синтеза липополисахаридов является общим для большинства грамотрицательных бактерий". Поэтому в последнее время наблюдается значительный интерес к разработке антибиотиков, направленных на синтез липида А, поскольку он присутствует у всех патогенов, включенных ВОЗ в список приоритетных.
Начиная с серии фенотипических скринингов, исследователи описывают разработку этого уникального класса антибиотиков, двигаясь от первоначального результата к разработке соединений с благоприятными лекарственными свойствами и мощной активностью in vivo. Сначала исследователи выявили перспективное соединение JEDI-852, обладающее хорошим сродством к ферменту LpxH. Затем они объединили структурные особенности этого соединения с особенностями еще одного известного на тот момент ингибитора LpxH - AZ1 - и создали, по их словам, "новый молекулярный каркас" со значительно улучшенным набором свойств. Впоследствии они провели дальнейшие разработки, чтобы оптимизировать такие свойства, как растворимость, метаболическая стабильность и связывание с сывороточными белками.
Важно отметить, что поскольку полученный класс соединений является абсолютно новым, а белок LpxH еще не использовался в качестве мишени для антибиотиков, к этому классу соединений не существует резистентности, отмечают исследователи. Это контрастирует с множеством "похожих" антибиотиков существующих классов, которые в настоящее время находятся в клинической разработке.
"Описанные нами ингибиторы LpxH, EBL-3599 и EBL-3647, обладают мощной активностью in vitro против широкого спектра клинических изолятов E. coli и K. pneumoniae, независимо от генотипа резистентности", - сообщили они. Полученные соединения также продемонстрировали мощную активность in vivo. "Мы показали, что эти соединения, нацеленные на LpxH, также активны против E. coli и K. pneumoniae в модели перитонита in vivo", - пишут ученые. "В ходе этой модели инфекции бактерии распространялись в кровоток мышей. Способность этих соединений сильно снижать количество бактерий в крови, всего за одну дозу препарата подчеркивает их потенциал для лечения наиболее опасных для жизни инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами с MDR".
Признавая, что потребуется значительная дополнительная работа, прежде чем соединения этого класса будут готовы к клиническим испытаниям, авторы заключили: "Дальнейшее развитие этого класса антибиотиков может внести важный вклад в продолжающуюся борьбу с антибиотикорезистентностью".
