Оценка эффективности вакцин против коклюша у детей
Bordetella pertussis является возбудителем коклюша или коклюшной инфекции.
Болезнь характеризуется приступами повторяющегося кашля с инспираторным "хрипом", осложненным цианозом кожи, особенно характерным для новорожденных, и приступами рвоты, связанными с кашлем. Эти эпизоды могут продолжаться до 3 недель. У новорожденных повторяющийся кашель может привести к дыхательной недостаточности и приступам апноэ, требующим госпитализации для респираторной поддержки. Хотя часто считается, что это детское заболевание, случаи заболевания у подростков и взрослых встречаются все чаще. Как и при многих других респираторных инфекциях, смертность, низкая в промышленно развитых странах, наиболее высока среди детей в возрасте до 1 года и у лиц старше 65 лет. В отличие от других детских вакциноуправляемых заболеваний, число случаев коклюша увеличилось с 1980-х годов. Причины этого роста сложны.
Адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина (АКДС) - это хорошо зарекомендовавшая себя детская вакцина, содержащая три компонента: дифтерийный и столбнячный анатоксины (токсоиды) и инактивированные цельноклеточные B. pertussis. Несмотря на ее очевидную эффективность в снижении инфекций, вызванных B. pertussis, существовали опасения, что компонент B. pertussis в составе вакцины ответственен за тяжелые поствакцинальные реакции, такие как фебрильные судороги и энцефалопатия, или неочаговое заболевание головного мозга, которые нечасто возникали после вакцинации АКДС.
В отличие от компонентов вакцины против дифтерии и столбняка, которые были четко определены и при введении подросткам и взрослым не вызывали подобных реакций, компонент против коклюша представлял собой целую бактериальную клетку, которая имеет множество различных, плохо определенных антигенов. В конце 1970-х - начале 1980-х годов возникли значительные разногласия относительно безопасности коклюшного компонента. Одно большое исследование, проведенное в Англии в 1976-1979 годах, показало, что энцефалопатия после вакцинации АКДС встречается чаще, но все еще редко (1 на 110 000 прививок), а долгосрочные последствия наблюдаются у 1 из 310 000 прививок.
Когда весной 1975 года двое новорожденных в Японии умерли в течение 24 часов после прививки АКДС, японское правительство приостановило введение АКДС на 2 месяца. Когда вакцинация возобновилась, возраст введения первой дозы в Японии был увеличен с 3 месяцев до 2 лет на основании того, что реакции, вызванные вакциной, могут быть более распространены среди грудных детей. Поскольку коклюш чаще всего встречается у детей в возрасте до 1 года, рост заболеваемости с 300 случаев с 3 смертями от коклюша в 1975 году до 40 000 случаев с 41 смертью в 1979 году неудивителен. Только в 1989 году, после введения в 1981 году в Японии ацеллюлярной коклюшной вакцины на основе белка, число случаев коклюша снизилось до уровня, наблюдавшегося до повышения возраста вакцинации до 2 лет.
Основное обоснование для разработки ацеллюлярной вакцины (содержащей клеточный материал, но не полные клетки) заключается в том, что антигенные компоненты определены, что позволяет исключить антигены, которые могут вызывать неспецифические воспалительные реакции. Во-вторых, такой подход позволяет использовать антигены, обладающие высокой степенью защиты от инфекции. Первые ацеллюлярные вакцины, разработанные в Японии, были либо двухкомпонентными (состояли из бактериальных антигенов, нитевидного гемагглютинина (FHA) и инактивированного коклюшного токсина (PT)), либо четырехкомпонентными (состояли из антигенов, FHA, PT, фимбрий и пертактина). FHA, фимбрии и пертактин играют важную роль в прикреплении бактерий к эпителию дыхательных путей, а PT индуцирует очень высокое количество лимфоцитов в кровотоке (лимфоцитоз). Лимфоцитоз является характерной чертой коклюша, которая обычно не наблюдается при других бактериальных инфекциях, может вызвать легочную гипертензию и в конечном итоге привести к дыхательной недостаточности и смерти. Антитела, блокирующие активность этих факторов вирулентности, предотвращают заболевание.
В настоящее время в США утверждены семь вакцин DTaP (дифтерийный и столбнячный токсоид, ацеллюлярный коклюш) для серии иммунизации новорожденных, начиная с 2-месячного возраста. Две из них - только DTaP, две - DTaP плюс инактивированный вирус полиомиелита (IPV), и по одной - DTaP-IPV плюс конъюгированный полисахарид H. influenzae серотипа (HIB), DTaP-IPV и вирус гепатита В (HBV) и DTaP-IPV-HIB-HBV. DTaP в сочетании с различными антигенами ограничивает количество инъекций, которые необходимо сделать ребенку.
Было установлено, что вакцины DTaP менее реактогенны, чем вакцины АКДС, содержащие цельноклеточные компоненты. В середине 1990-х годов DTaP заменила в США вакцины АКДС, но к началу 2000-х годов число случаев заболевания коклюшем в США снова начало существенно расти, достигнув 47 000 в 2012 году. Число случаев заболевания увеличилось в основном среди детей в возрасте до 1 года, но также резко возросло среди учащихся начальных классов и подростков.
Чем же был вызван такой постоянный рост числа случаев коклюша в эпоху ацеллюлярной вакцины? Самое простое объяснение заключается в том, что ацеллюлярная вакцина не обеспечивает такой же защиты, как цельноклеточная вакцина. Есть некоторые доказательства того, что иммунный ответ быстрее ослабевает при использовании ацеллюлярной вакцины по сравнению с цельноклеточной. Поэтому в возрасте 11-12 лет рекомендуется вводить дополнительную дозу ацеллюлярной коклюшной вакцины.
Кроме того, в эру ацеллюлярной вакцины значительный рост числа случаев коклюша может быть обусловлен дополнительными факторами. Во-первых, замена культурального метода на ПЦР в качестве основного диагностического инструмента повысила чувствительность обнаружения возбудителя в этот период. Во-вторых, за последние два десятилетия в США увеличилось число немедицинских освобождений от детских прививок, например, на основании религиозных или моральных убеждений. Чем легче получить освобождение от прививок по немедицинским показаниям, тем больше будет невакцинированных детей, что увеличит вероятность вспышек коклюша в школах и сообществах. Школьники могут принести этот высококонтагиозный организм домой и заразить невакцинированных родителей и невакцинированных братьев и сестер, особенно грудных детей. Они также могут передавать его привитым детям, у которых ослабевает иммунитет и которые подвергаются повышенному риску инфицирования.
Третьей причиной роста числа случаев коклюша является появление штаммов B. pertussis с дефицитом пертактина. До 85% изолятов B. pertussis в США являются пертактин-дефицитными. Это важно потому, что реакция антител на пертактин более стойкая, чем реакция антител на PT и фимбрии. Хотя ответ антител одинаково устойчив к пертактину и FHA, предполагается, что антитела к пертактину лучше блокируют колонизацию по сравнению с антителами к FHA. В результате, когда вакцинированный человек заражается, он может оставаться бессимптомным (благодаря FHA и в меньшей степени антителам к PT и фимбриям) и при этом распространять коклюш.
Вакцина Tdap, впервые одобренная FDA в 2005 году, представляет собой вакцину с пониженной концентрацией антигенов дифтерийного токсоида и коклюша. CDC рекомендует проводить ревакцинацию против коклюша в возрасте 11-12 лет, всем беременным женщинам и с интервалом в 10 лет всем остальным взрослым. Озабоченность по поводу незначительных вакцинальных реакций, таких как боли в руках при вакцинации DTaP у взрослых, послужила основанием для снижения концентрации этих антигенов. Данные по безопасности свидетельствуют о том, что Tdap безопасна и не связана с неврологическими осложнениями или осложнениями при беременности. Иммунитет аналогичен DTaP. Эффективность Tdap против коклюша значительно снижается через 4 года. Это ослабление иммунитета, в сочетании с недостаточной вакцинацией и отказом от вакцинации, связано со вспышками заболевания в школах и сообществах.
В период с 2000 по 2017 год в США у новорожденных в возрасте до 2 месяцев было выявлено 84 смертельных случаев коклюша. CDC, а также профессиональные общества акушеров, акушерок, семейных врачей и педиатров рекомендовали всем беременным женщинам делать прививку Tdap на сроке 27-36 недель беременности. Обоснованием для вакцинации Tdap во время беременности было то, что антитела к коклюшу от недавно вакцинированной матери могут быть переданы трансплацентарно младенцу внутриутробно. Эти антитела будут защищать младенца в период наибольшего риска госпитализации и смерти от коклюша до начала вакцинации от коклюша в 2 месяца. У новорожденных от вакцинированных матерей уровень антител к антигенам коклюша выше, чем у невакцинированных матерей. Однако убедительных доказательств эффективности профилактики коклюша у новорожденных от вакцинированных матерей пока нет.
Тот факт, что вакцины против коклюша менее эффективны по сравнению с другими детскими вакцинами, такими как полиомиелит, столбняк, дифтерия, S. pneumoniae, H. influenzae типа B, корь, паротит и краснуха, является одновременно тревожным и сложным. Одним из возможных решений может быть использование технологии производства мРНК-вакцин, которая доказала свою эффективность против SAR-CoV-2, для разработки более эффективной платформы вакцины против коклюша. К сожалению, вакцины против обоих патогенов имеют схожий недостаток - ослабление иммунитета. Очевидно, что для устранения недостатков используемых в настоящее время вакцин необходимо более глубокое понимание иммунного ответа, вызываемого ацеллюлярной коклюшной вакциной.
