Перекрестное взаимодействие треугольника: кишечная микробиота, иммунные реакции и метаболизм (аннотация)Перекрестное взаимодействие треугольника: кишечная микробиота, иммунные реакции и метаболизм
Микробиота кишечника играет плейотропную роль в здоровье и благополучии человека, начиная от пищеварительной функции и всасывания питательных веществ, защиты от инфекций и заканчивая регуляцией развития иммунной системы и иммунного гомеостаза.
Помимо прямого контакта с мукозальным барьером тканей хозяина, микроорганизмы кишечника приносят пользу через производство разнообразных метаболитов, которые могут действовать на отдаленные участки организма. Для отображения связи микробиоты кишечника с отдаленными системами органов было введено понятие "ось кишечник-другие системы органов", например, "ось кишечник-легкие", "ось кишечник-суставы" и т.д. Несмотря на многочисленные исследования, указывающие на взаимосвязь между микробиомом кишечника, метаболитами и иммунными реакциями, существует огромный пробел в знаниях о том, как они взаимодействуют и каковы результаты.
Вопрос в том, как определить ключевые кишечные бактерии или метаболиты, как проиллюстрировать перекрестную связь между микробиомом, метаболитами и иммунной реакцией хозяина при заболевании и как использовать преимущества этой перекрестной связи в будущих исследованиях для клинической диагностики и/или вмешательства. Четыре статьи в этом обзоре посвящены дисбиозу кишечника и метаболитам при ревматических заболеваниях.
Используя нецелевое метаболомное исследование, Zhu et al. проанализировали метаболиты плазмы 244 пациентов с активной формой заболевания ревматоидного артрита (РА) и продемонстрировали, что 63 метаболита по-разному экспрессируются по сравнению со здоровым контролем. В частности, у пациентов с РА значительно повышены уровни L-аргинина и фосфорилхолина. Неудивительно, что изменения метаболитов у больных РА были связаны с дисбиозом микробиоты кишечника. Особый интерес представляет то, что повышенный уровень L-аргинина положительно коррелировал с обогащенными фекальными грибками Rhodotorula. Несколько предыдущих исследований показали изменение бактериального состава кала у пациентов с РА, но лишь немногие анализировали состав грибков.
В другом исследовании, посвященном анализу метаболитов кала у больных РА, было обнаружено обеднение L-аргинина (Yu et al., 2021). Эти исследования, очевидно, имеют некоторые общие ограничения: не было четко указано, лечились ли пациенты с РА в этих исследованиях антиревматическими препаратами, модифицирующими заболевание (DMARDs). В идеале, будущие исследования должны включать пациентов с недавно начавшимся РА, не принимающих DMARDs, и фокусироваться на составе грибков одновременно с анализом метаболитов кала и крови для дальнейшего определения изменений метаболитов в корреляции с составом грибков.
В систематическом обзоре 31 исследования метаболитов у пациентов со спондилоартритом (СПА) Huang et al. обнаружили, что профиль метаболитов у пациентов со СПА заметно отличается от профиля здорового контроля. В целом, у пациентов со СПА были обнаружены более высокие уровни метаболитов глюкозы, янтарной кислоты, яблочной кислоты и лактата в углеводном обмене, но более низкие уровни жирных кислот в липидном обмене; триптофана и глутамина в аминокислотном обмене.
Тем не менее, в разных исследованиях были получены противоречивые результаты, что, вероятно, связано с неоднородностью популяций пациентов и различными источниками образцов - плазмой, синовиальной жидкостью, калом и мочой. Интересно, что ни традиционные DMARDS, ни биологические DMARDs не смогли нормализовать изменения метаболитов, хотя они могли контролировать клиническую активность заболевания.
В описательном обзоре Wu et al. обсудили "ось кишечник-легкие", сосредоточив внимание на интерстициальном фиброзе легких при различных заболеваниях легких, включая идиопатический легочный фиброз, фиброз, связанный с системным склерозом, радиационно-индуцированный фиброз легких и фиброз легких, вызванный силикозом. Изменения микробиоты кишечника наблюдались при каждом из этих заболеваний или их животных моделях. Обсуждение распространилось на механизм влияния этих метаболитов на функции иммунных клеток, фибробластов и миофибробластов.
В предварительном исследовании Li M. et al. сообщили об отличительном профиле микробиоты кишечника у пациентов с неинфекционным передним склеритом по сравнению с пациентами, страдающими РА. Необходимы дальнейшие эксперименты для изучения того, как различные группы микроорганизмов могут влиять на воспаление глаз.
Метаболический синдром затрагивает около 25% населения во всем мире, и его распространенность растет. Гамма-глутамил транспептидаза (ГГТ) является биомаркером некроза гепатоцитов, суррогатным маркером субклинического воспаления и независимым фактором риска развития атеросклероза. Пациенты с метаболическим синдромом, имеющие повышенный уровень ГГТ, могут иметь повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Sheng et al. обнаружили, что у мужчин с метаболическим синдромом, сопровождающимся повышением уровня ГГТ, больше "вредоносных микроорганизмов в кишечнике" по сравнению с мужчинами без повышенного уровня ГГТ. Важно отметить, что люди с повышенным уровнем ГГТ могут быть выявлены в ходе обычного медицинского обследования, и вмешательство для снижения уровня "вредоносных микробов кишечника" может быть осуществлено на ранней стадии для улучшения прогноза.
В трех оригинальных научных статьях исследователи сосредоточились на манипуляциях с микробиомом кишечника для изменения клинических исходов на животных моделях. В модели трансплантации печени крысы Yuan et al. перенесли трансфицированные геном гемоксигеназы-1 (HO-1) мезенхимальные стволовые клетки костного мозга (HO-1/BMMSCs) в стеатотическую печень крыс-реципиентов. Неожиданно, HO-1/BMMSCs повысили уровень кишечных Desulfovibrionaceae, которые способствуют энергетическому обмену, особенно липидному обмену, и увеличили уровень бутират-продуцирующих бактерий, таких как Lachnospiraceae. Изменения в составе бактерий кишечника способствовали улучшению стеатоза и повышению выживаемости реципиентов. Эти результаты стали примером "оси кишечник-печень".
Jin et al. исследовали механизм действия двух препаратов для снижения веса, орлистата и эзетимиба, анализируя их влияние на микробиом кишечника в животных моделях ожирения, вызванного высокожировой диетой. Орлистат значительно снизил количество микроорганизмов Firmicutes, Alistipes и Desulfovibrio в кишечнике и одновременно увеличил Verrucomicrobia и Akkermansia. Для сравнения, эзетимиб уменьшил количество Proteobacteria и Desulfovibrio, но увеличил Bacteroides. Очевидно, орлистат и эзетимиб влияли на разные популяции кишечных бактерий, хотя оба препарата могут уменьшить ожирение, вызванное жировой диетой.
Другая группа исследователей (Li Y. et al.) кормила поросят раннего возраста различными белковыми диетами, чтобы проследить влияние на рост животных. Три группы животных получали 16% белка из ферментированной соевой муки (FSB), рыбной муки (FM) или смеси рыбной и соевой муки (MFSM), соответственно. Рацион с MFSM значительно улучшил показатели роста животных. Этот эффект был обусловлен микробиомом кишечника, сформированным диетой MFSM. Выводы, сделанные на этих животных моделях, имеют значение для здоровья человека и лечения заболеваний путем манипулирования микробиомом кишечника.
Исследования, включенные в данный обзор, носят предварительный и описательный характер, однако они поднимают много вопросов на которые предстоит ответить. Мы надеемся, что благодаря представленным материалам, исследователи будут вдохновлены на изучение взаимодействия между микробиомом и хозяином.
