Гипертония является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, влияющих на продолжительность жизни человека.
Повышенное потребление сахара, особенно пищевой фруктозы, ответственно за увеличение частоты гипертонии. Многие исследования показали, что высокое содержание фруктозы может повышать риск развития гипертонии за счет различных механизмов, включая повышенную задержку соли, инсулинорезистентность, снижение выработки оксида азота почками, а в последнее время и изменение микробного состава кишечника.
В некоторых исследованиях сообщалось, что высокое потребление фруктозы может приводить к снижению уровня Bacteroides и повышению уровня Firmicutes. Известно, что Bacteroides spp. продуцируют несколько короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые участвуют в контроле артериального давления (АД) через сенсорные рецепторы, связанные с G-белками.
В результате многочисленных доказательных исследований было установлено, что пробиотики оказывают положительное влияние на здоровье человека, способствуя увеличению численности и разнообразия микробиоты кишечника и улучшая реакцию иммунной системы. В настоящее время исследователи активно изучают роль пробиотиков при различных заболеваниях. Установлено, что различные пробиотики оказывают лечебный эффект в разных клинических условиях. Например, Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus rhamnosus продемонстрировали эффективность в смягчении симптомов острого гастроэнтерита. В другом клиническом исследовании было показано, что мультивидовые пробиотики оказывают противовоспалительное действие при лечении синдрома раздраженного кишечника.
Кроме того, изучалось защитное действие пробиотиков при гипертонии. Hsu et al. обнаружили, что Lactobacillus casei может защищать от гипертонии, что было связано со снижением уровня ацетата в плазме крови и уменьшением экспрессии Olfr78 в почках. Другие исследования показали, что пробиотики могут улучшать эндотелиальную дисфункцию за счет высвобождения ингибирующих конвертирующие ферменты пептидов и ослабления липополисахаридной сигнализации, что в конечном итоге приводит к снижению АД. Кроме того, пробиотики могут снижать повышенное артериальное давление путем изменения микробиоты кишечника, например, подавляя колонизацию патогенными бактериями за счет модуляции количества метаболитов.
В последнее время интегративный анализ метагеномики фекалий и метаболомики сыворотки крови позволяет преодолеть барьер между микробиотой и метаболической активностью хозяина в ответ на пробиотические вмешательства, однако механизм антигипертензивного действия пробиотиков с помощью таких аналитических методов изучен недостаточно. Поэтому в настоящем исследовании с помощью дробного метагеномного секвенирования и нецелевой масс-спектрометрии на основе метаболомики сыворотки крови мы оценили влияние двух пробиотиков - Bifidobacterium lactis M8 и Lactobacillus rhamnosus M9 - на изменения микробиома кишечника и метаболома сыворотки крови и соотнесли их с АД. Было выявлено несколько таксонов и функциональных единиц микроорганизмов, которые статистически достоверно ассоциируются с АД. Кроме того, мы выявили взаимодействие между родами и метаболическими функциями, что позволило прояснить потенциальный механизм, с помощью которого пробиотики облегчают течение гипертонической болезни.
Проведя эксперименты с пробиотиками на мышиной модели гипертонии, вызванной высоким содержанием фруктозы, мы обнаружили, что пробиотики B. lactis M8 и L. rhamnosus M9 значительно снижают уровень АД. Связав клинический исход с изменением микробиоты кишечника под действием пробиотиков, мы выявили несколько ключевых микробных таксонов, функций и метаболических механизмов хозяина, ассоциированных со снижением АД, а также разнообразные ассоциации между конкретными родами и метаболическими функциями, численность которых существенно различалась при лечении пробиотиками. В частности, пробиотики снижали численность Alistipes и повышали уровень Pyrolobus, связанных с метаболизмом липидов и витаминов, что впоследствии ослабляло развитие гипертонии.
Важно отметить, что под влиянием B. lactis M8 и L. rhamnosus M9 также изменялись некоторые метаболические механизмы в системе кровообращения и нервной системе, непосредственно связанные с гипертонией. Сокращение гладких мышц сосудов, являющееся ключевым фактором развития гипертонии, снижалось при употреблении фруктозы и частично восстанавливалось при лечении пробиотиками, что свидетельствует об улучшении реактивности и тонуса сосудов. В серотонинергическом синаптическом пути арахидоновая кислота может расслаблять сосуды и снижать уровень гипертонии. Холинергические синапсы, регулируемые пробиотиками, участвуют в усилении симпатического оттока и повышении АД в ростральном вентролатеральном продолговатом мозге.
Кроме того, с помощью анализа численности и исследования ассоциаций мы обнаружили, что B. lactis M8 и L. rhamnosus M9 регулируют гипертонию под влиянием различных модулирующих эффектов. Например, M8 может предотвращать хроническое воспаление за счет увеличения численности Bacteroides, которые отрицательно связаны с биосинтезом липополисахарида, а M9 может регулировать метаболизм триптофана для предотвращения воспаления.
Отличительные механизмы действия пробиотиков наблюдались во всех таксономических группах, часто с учетом штаммовой специфики. В систематическом обзоре по результатам 228 исследований была обобщена информация об эффективности пробиотиков в отношении конкретных заболеваний: 70% пробиотических штаммов по четырем профилактическим показаниям и 65% пробиотических штаммов по пяти терапевтическим показаниям. Кроме того, два штамма Akkermansia muciniphila продемонстрировали сходный противовоспалительный эффект in vitro, но проявили специфические для каждого штамма свойства in vivo в мышиных моделях, что позволяет предположить, что на пробиотики может влиять сложная среда кишечника.
В нашем случае выделенные из человеческого молока М8 и М9 продемонстрировали высокую толерантность к желудочной кислоте и желчным солям. Кроме того, М8 способно предотвратить развитие деменции у мышей, а М9 оказывает противораковое действие через регуляцию микробиоты кишечника и метаболома. В клинических исследованиях М8 защищал от острых инфекций дыхательных путей у детей и регулировал дисбиоз кишечника у больных Паркинсоном, а М9 снимал стресс у людей.
Таким образом, согласно нашим данным, B. lactis M8 и L. rhamnosus M9 могли предотвратить развитие гипертонии, и этот процесс был связан с модуляцией микробиоты кишечника и метаболической активности хозяина. Снижение АД с помощью пробиотиков было связано с увеличением количества Lawsonia и Pyrolobus и уменьшением Alistipes и Alloprevotella. Дальнейший анализ ассоциаций между таксонами микроорганизмов и метаболической активностью хозяина показал, что Alistipes потенциально могут модулировать АД путем влияния на уровень стероидных гормонов. Более того, M8 модулировал бактерии, участвующие в метаболизме липидов, а M9 - бактерии, связанные с метаболизмом витаминов и биосинтезом вторичных метаболитов. Оба штамма регулировали метаболические механизмы, включая сокращение гладких мышц сосудов, серотонинергический и холинергический синапсы.
Полученные результаты углубляют наши представления о модулирующем влиянии пробиотиков на микробный состав кишечника и коррекцию гипертонии, открывая путь для будущих интервенционных исследований на людях с целью поиска альтернативных вариантов терапии.
