Потеря Y-хромосомы, по-видимому, делает раковые клетки более агрессивными у мужчин, и это явление может даже распространяться между клетками.
В раковых клетках некоторых мужчин наблюдается поразительная мутация: их Y-хромосома полностью отсутствует. Появились интригующие данные, которые предполагают, что эта мутация может «заразно» распространяться от опухолевых клеток к иммунным клеткам, которые теряют свою способность бороться с раком после исчезновения Y-хромосомы.
Доказательства механизма передачи не являются окончательными. Однако эта работа предоставляет веские доказательства того, что потеря Y-хромосомы делает раковые клетки более агрессивными, а иммунные клетки, лишенные Y-хромосомы, менее эффективными. Эти результаты, опубликованные 4 июня в журнале Nature, могут объяснить наблюдение авторов, что опухоли, лишенные Y-хромосомы, как правило, более смертоносны, чем опухоли, сохранившие ее. «Одно ясно, — говорит Дэн Теодореску, соавтор статьи и биолог-онколог из Университета Аризоны. — Если взять клетки и удалить из них Y-хромосому, произойдет что-то плохое».
Ученые уже десятилетиями знают, что раковые клетки часто теряют Y-хромосому, но последствия этой потери были неясны. В 2023 году группа Теодореску показала, что мутация, связанная с потерей Y-хромосомы, повышает агрессивность рака мочевого пузыря у людей. Y-хромосома также может исчезать из иммунных клеток по мере старения мужчин, что повышает риск смерти от рака. Теодореску и его коллеги начали последнее исследование с анализа данных о генной экспрессии из обширного хранилища геномов раковых клеток. Они обнаружили, что мужчины, страдающие различными видами рака, умирали раньше, если их опухоли теряли Y-хромосому, чем мужчины, у которых опухоли сохраняли эту хромосому.
Затем они показали, что мутация с потерей Y-хромосомы происходит как в самих раковых клетках, так и в иммунных клетках, которые проникают в опухоли для защиты организма. Влияние мутации на экспрессию генов показало, что в раковых клетках она увеличивает количество и тяжесть других мутаций. Она также вызывает изменения, которые, вероятно, делают рак менее обнаруживаемым иммунной системой. Но отсутствие Y-хромосомы оказывает другое влияние на иммунные клетки: оно подталкивает их к неактивному и иммуносупрессивному состоянию, делая их менее способными бороться с раком. «Если сложить эти два фактора вместе, — говорит Теодореску, — это будет действительно плохо»
Примечательно, что исследователи обнаружили корреляцию между степенью потери Y-хромосомы в злокачественных клетках и степенью потери Y-хромосомы в иммунных клетках внутри той же опухоли. По мнению Теодореску, одной из возможных причин может быть «какая-то странная хемоаттракция», которая избирательно притягивает иммунные клетки без Y-хромосомы из крови в опухоль. Более провокационная версия заключается в том, что злокачественные клетки с мутацией потери Y-хромосомы вызывают тот же дефект в соседних иммунных клетках.
Идея заражения возникла, когда исследователи вызвали рак без Y-хромосом у мышей, чьи иммунные клетки крови имели интактные Y-хромосомы. В мышиных моделях нескольких типов рака опухоли животных были заполнены иммунными клетками без Y-хромосомы. Это говорит о том, что иммунные клетки попадают в опухоль в здоровом состоянии, а затем что-то заставляет их терять Y-хромосому.
Дальнейший анализ клинических данных из репозитория геномов рака показал, что степень потери Y-хромосомы в раковых клетках мужчин предсказывает время смерти человека. То же самое показали оценки степени мутации в иммунных клетках опухолей. Это позволяет предположить, что уровень потери Y-хромосомы в биопсированных опухолях может помочь предсказать, как быстро будет прогрессировать рак у человека.
«Эти очень удивительные, потенциально революционные результаты открывают путь для множества других экспериментов», — считает Рахул Ройчоудури, иммунолог-онколог из Кембриджского университета (Великобритания). Ройчоудури отмечает, что дальнейшие исследования должны непосредственно проверить механизм заражения и выяснить, вызывает ли потеря Y-хромосомы изменения в иммунных клетках.
