Неспецифический язвенный колит (ЯК) - это многофакторное заболевание, включающее нарушение иммунной регуляции, генетическую предрасположенность, аномальные воспалительные реакции на микробиоту кишечника и факторы окружающей среды.
ЯК характеризуется непредсказуемым клиническим течением, часто чередующимся периодами обострения и ремиссии. Поскольку воспаление и изъязвление, связанные с ЯК, обычно локализуются в слое слизистой оболочки, ЯК часто рассматривают как заболевание эпителиального барьера. Исходные факторы, ответственные за нарушение эпителиального барьера, остаются неясными, и их выяснение может помочь понять, как развивается ЯК, и послужить основой для новых стратегий лечения.
Кишечный эпителий содержит одну из самых больших популяций макрофагов, обитающих в тканях, которые служат первой линией защиты от патогенных микроорганизмов, проникающих из просвета кишечника. Авторы недавнего исследования, опубликованного в журнале Science, предположили, что количество макрофагов, обитающих в кишечнике, при ЯК снижается, что приводит к нарушению целостности эпителия, и поэтому исследовали макрофаги в тканях толстой кишки при ЯК. Ученые обнаружили, что в тканях толстой кишки, полученных от пациентов с ЯК, количество макрофагов, обитающих в тканях, было снижено в областях, где не было признаков воспаления и предположили, что потеря макрофагов предшествовала явному воспалению. На мышиных моделях химическая или генетическая абляция макрофагов повышала восприимчивость к повреждениям кишечника.
Чтобы выявить потенциальные факторы, которые могут нарушить функцию макрофагов, ученные исследовали бактерии, присутствующие в образцах кала пациентов с ЯК. Они идентифицировали бактерии, продуцирующие токсины, принадлежащую к роду Aeromonas, обозначенные как Aeromonas sp. MTB (macrophage-toxic bacteria), которые экспрессируют фактор вирулентности аэролизин. Макрофаги проявляют более высокую чувствительность к гибели клеток, вызванной аэролизином, чем эпителиальные клетки, что, как предположили исследователи, может привести к нарушению защитного барьера без прямого повреждения эпителия.
МТВ устойчиво колонизировали мышей в патологических условиях, истощая макрофаги и повышая чувствительность к кишечным раздражителям. МТВ способствовали развитию колита у мышей, получавших декстрансульфат натрия, или у мышей, у которых отсутствовала экспрессия интерлейкина-10, с фенотипами, напоминающими ЯК, но не у безмикробных мышей. Мутант MTB с дефицитом аэролизина не вызывал колита, что подтверждает роль этого токсина. У мышей предварительная обработка поликлональными антителами к аэролизину предотвращала МТВ-индуцированный колит, а моноклональные антиаэролизины улучшал течение заболевания.
Чтобы определить распространенность этой бактерии у пациентов с ЯК по сравнению со здоровыми людьми, авторы разработали метод ПЦР в реальном времени для выявления видов Aeromonas. Было установлено, что виды Aeromonas чаще обнаруживались в испражнениях пациентов с ЯК по сравнению со здоровыми людьми контрольной группы. Ученые также обнаружили аэролизин в тканях толстой кишки, выделенных у пациентов с ЯК.
Таким образом, у пациентов с ЯК была идентифицирована разновидность Aeromonas и продемонстрирована ее способность вызывать воспаление толстой кишки у мышей путем опосредованного аэролизином повреждения ткане-резидентных макрофагов. Терапия антителами к аэролизину облегчила течение заболевания у мышей, подвергшихся воздействию MTB. Полученные результаты показывают, как микроорганизмы могут способствовать патогенезу ЯК, и предполагают, что воздействие на факторы бактериальной вирулентности может стать терапевтической стратегией при ЯК.
