Энтерококки, основные возбудители нозокомиальных инфекций, резистентны ко многим распространенным антибактериальным препаратам, включая β-лактамы, аминогликозиды и др.
Комбинированная терапия считается эффективным способом предотвращения резистентности бактерий. Предварительные исследования нашей группы показали, что линезолид в сочетании с фосфомицином обладает синергической или аддитивной антибактериальной активностью против энтерококков, однако способность комбинации предотвращать резистентность остается неизвестной.
В данном исследовании мы определили концентрацию предотвращения мутаций (MPC) и окно селекции мутантов (MSW) линезолида, фосфомицина по отдельности и в комбинации с различными пропорциями для пяти клинических изолятов Enterococcus и охарактеризовали механизм резистентности для резистентных мутантов. Результаты показали, что различные пропорции линезолида в сочетании с фосфомицином имели различные MPC и MSW. По сравнению с линезолидом или фосфомицином по отдельности, комбинация может ограничить пополнение резистентных мутантов при более низкой концентрации. Грубая положительная корреляция между индексом селекции (SI) двух агентов в комбинации и индексом фракционной ингибирующей концентрации (FICI) комбинации показала, что чем меньше FICI линезолида и фосфомицина, тем больше вероятность того, что их MSW будут близки друг к другу.
Мутации в рибосомальных белках (L3 и L4) были механизмами возникновения мутантов, резистентных к линезолиду. Среди мутантов, резистентных к фосфомицину, только у двух штаммов была обнаружена мутация гена MurA, связанная с резистентностью к фосфомицину. Подводя итог, можно сказать, что синергетическая комбинация линезолида и фосфомицина, закрывая MSW друг друга, может эффективно подавлять селекцию резистентных мутантов энтерококков, что позволяет предположить, что эта комбинация может быть альтернативой для предотвращения резистентности энтерококков. В данном исследовании механизм резистентности фосфомицина еще предстоит изучить.
Таким образом, линезолид в сочетании с фосфомицином может достоверно ограничивать рост резистентных энтерококков при низких концентрациях, по сравнению с двумя препаратами по отдельности. Синергическая комбинация линезолида и фосфомицина может иметь лучшие возможности для предотвращения развития резистентности в клинике и предоставить новый вариант клинического лечения энтерококковой инфекции.
