Ученые выявили ядерный механизм, который отличает хроническое воспаление от острого у мышей.
Каждому, кто хоть раз поцарапал колено, знакомо жгучее воспаление, возникающее вскоре после травмы. Это попытка иммунной системы ограничить и нейтрализовать чужеродные патогены, которые могут попасть в организм. В то время как острое воспаление проходит после того, как проходит инфекция, хроническое воспаление может длиться долгое время и ухудшать течение заболевания. На самом деле, такое постоянное воспаление может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарному диабету, неалкогольной жировой болезни печени, аутоиммунным и нейродегенеративным заболеваниям.
«Воспаление - это обоюдоострый меч», - поясняет Чжиксун Доу, биолог-регенератолог из Массачусетской больницы общего профиля. "Против инфекции оно полезно. Но хроническое воспаление, которое часто возникает в отсутствие инфекции, вызывает проблемы". По некоторым данным, более 50% смертей в мире может быть связано с хроническими воспалительными заболеваниями. При этом ощущается острая нехватка целевых терапий, которые лечили бы хронические заболевания, не ослабляя полезное острое воспаление. В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature, Доу и его коллеги выявили новый белок, который специфически регулирует хроническое воспаление, оставляя острое воспаление незатронутым. Их выводы могут проложить путь к улучшению терапии хронических воспалительных заболеваний.
«Это действительно интересно, потому что основная проблема хронического воспаления заключается в том, как найти надежные маркеры, которые могли бы стать мишенью для терапии», - комментирует Аурелия Санторо, молекулярный биолог из Болонского университета, изучающая старение и воспаление и не принимавшая участия в исследовании. «Эти результаты указывают на возможность проведения в будущем точной противовоспалительной терапии, которая необходима для борьбы с хроническими заболеваниями».
Изучение того, как различаются острое и хроническое воспаление, не входило в поле зрения Доу. Его группа изучает старение и возраст-ассоциированные заболевания, для которых характерно системное хроническое воспаление. В начале работы над одним из проектов Доу хотел определить белки, которые клетки теряют по мере старения; он был особенно сосредоточен на тех, которые становятся мишенью ядерной аутофагии - процесса, в ходе которого клетки удаляют поврежденные или дисфункциональные ядерные компоненты для поддержания гомеостаза.
Используя клетки человеческой кожи, исследователи сначала провели анализ для выявления связывающих факторов медиаторов аутофагии и обнаружили сильное обогащение белками, ремоделирующими хроматин, которые влияют на экспрессию и сайленсинг генов. Чтобы определить, какие из них имеют решающее значение для старения, исследователи проанализировали ядерные протеомы стареющих клеток кожи и молодых клеток. Они заметили, что стареющие клетки потеряли ряд хроматин-ремоделирующих белков. Сравнив кандидатов с ранее идентифицированными мишенями аутофагии, они остановились на белке, названном фактором транскрипции синдрома Уильямса (WSTF), и предположили, что его потеря приводит к клеточному старению.
WSTF изменяет состояние хроматина с открытого на закрытое, подавляя экспрессию целевых генов. Чтобы определить, как он регулирует старение, Доу и его сотрудники сверхэкспрессировали WSTF в клетках кожи человека. Хотя они наблюдали минимальное влияние на маркеры старения, эта манипуляция ослабила возраст-ассоциированное воспаление. Нарушение функции WSTF усиливало воспаление. Эта неожиданная находка изменила ход исследования. Затем Доу задался вопросом, что происходит с WSTF при остром воспалении. «К нашему огромному удивлению, этот процесс не был задействован в остром воспалении», - рассказал он. Исследователи ввели молекулы бактериального сахара в клетки кожи человека, чтобы вызвать острое воспаление, и не заметили никакого влияния на уровень WSTF.
Чтобы глубже понять механизм, с помощью которого WSTF регулирует хроническое воспаление, авторы исследования ингибировали его связывание с ядерными аутофагическими белками. Хотя эта манипуляция снизила экспрессию маркеров хронического воспаления, она не повлияла на маркеры острого воспаления. «Это, вероятно, первый случай, когда мы можем отделить хроническое воспаление от острого», - отметил Доу.
Затем Доу и его коллеги изучили уровень WSTF при других заболеваниях, таких как хроническое воспаление печени и суставов. Они проанализировали образцы больной человеческой печени и хрящей и обнаружили пониженный уровень WSTF в ядрах. Чтобы выяснить, может ли WSTF стать терапевтической мишенью, ученые создали мышиные модели хронического воспаления печени и остеоартрита и ввели животным молекулы, которые блокировали связывание между WSTF и ядерными белками аутофагии. Лечение ослабило воспаление в тканях, снизило фиброз печени и уменьшило повреждение хряща в суставах.
В дальнейшем Дуо хочет изучить роль WSTF в других хронических заболеваниях и найти другие белки, которые могут играть роль в регуляции старения и воспаления.
