Исследователи раскрывают иммунометаболизм респираторных инфекций, открывая путь к более безопасной терапии COVID-19 для людей, страдающих метаболическими нарушениями.
Защита и лечение людей, подверженных высокому риску тяжелых инфекций, является первостепенной задачей общественного здравоохранения, которую подтвердила пандемия COVID-19. Хотя уязвимость к инфекции может показаться односторонней дилеммой для некоторых уже существующих заболеваний, но когда речь идет о нарушениях обмена веществ, таких как диабет, связь с тяжелой инфекцией COVID-19 является улицей с двусторонним движением. С одной стороны, люди с диабетом предрасположены к тяжелым вирусным инфекциям, а с другой стороны, инфекция SARS-CoV-2 может усугублять основные метаболические синдромы, повышая уровень глюкозы в крови.
"Существует сложная взаимосвязь между глюкозой в крови и COVID", - объясняет Цзе Сун, профессор Медицинской школы Университета Вирджинии. "Механизм, лежащий в основе этого явления, до сих пор остается неизвестным". В своих исследованиях Сун изучает респираторные инфекции и иммунометаболизм - взаимодействие между иммунной системой и метаболизмом. Чтобы узнать больше о механизмах, связывающих метаболизм и тяжесть вирусной инфекции, Сун и его исследовательская группа изучили метаболический белок под названием митохондриальный переносчик пирувата (MPC) и недавно опубликовали свои результаты в журнале Science Immunology.
Интерес Суна к MPC обусловлен его участием в метаболизме, иммунной активации и воспалительных реакциях. В нормальных метаболических условиях MPC импортирует пируват в митохондрии, что обеспечивает производство энергии в клетке посредством гликолиза. Хотя метаболические процессы, такие как гликолиз, включают в себя ряд полезных химических реакций, которые обеспечивают энергию для жизнедеятельности клеток, дисрегуляция метаболических функций может нанести вред, способствуя развитию воспаления. Например, исследователи связали инсулинорезистентность и дисфункцию β-клеток при диабете 2 типа с иммунной активацией и хроническим воспалением низкой степени. Гликолиз участвует в активации иммунных клеток, а активность MPC играет роль в гомеостазе глюкозы при диабете 2 типа.
Группа Суна сначала удалила ген, кодирующий MPC, в иммунных клетках здоровых в остальном мышей, что улучшило реакцию мышей на вирус гриппа или инфекцию SARS-CoV-2. Затем исследователи изучили препарат, предназначенный для лечения метаболических нарушений, который называется MSDC-0602K или сокращенно MSDC. Этот препарат ингибирует MPC, и исследователи обнаружили, что лечение мышей препаратом MSDC уменьшило тяжесть респираторной инфекции.
Исследователи также изучили мышиную модель метаболического синдрома, связанного с диабетом, чтобы изучить потенциальную пользу воздействия на MPC у пациентов с высоким риском метаболических нарушений. Блокирование MPC либо генетически, либо с помощью MSDC уменьшило воспаление легких и способствовало восстановлению легких в мышиной модели. MSDC также одновременно снижал уровень глюкозы и холестерина в крови, который повышался после инфицирования вирусом гриппа или SARS-CoV-2.
"В дополнение к модели гриппа, использование мышиной модели SARS-CoV-2, генетическая и химическая проработка обеих моделей с MSDC-0602K... это довольно тщательное исследование", - отметил Эрик Тейлор, профессор молекулярной физиологии и биофизики из Университета Айовы, который не принимал участия в работе. Исследуя несколько типов инфекции и способов блокирования MPC, Сун получил лучшее понимание молекулярных механизмов, по которым работает этот белок. Исследователи обнаружили, что ингибирование MPC гасит специфические воспалительные пути в иммунных клетках легких, называемых альвеолярными макрофагами. Эти процессы лежат в основе уникальной двунаправленной связи между диабетом и тяжестью COVID-19.
Изначально ученые разработали сенсибилизирующие к инсулину препараты, такие как MSDC, для борьбы с бушующей стихией патологического метаболизма при таких заболеваниях, как диабет и неалкогольная жировая болезнь печени. Работа Сун подчеркивает, что эти препараты потенциально могут использоваться не только для лечения метаболических нарушений. "Метаболизм - это то, что нам необходимо, но он всегда является помехой, как огонь, который горит", - объяснил Тейлор. "Он должен гореть правильно, потому что если он выйдет из-под контроля и если его разжечь в неподходящий момент, то это приведет к последствиям".
Результаты, полученные Суном в этих доклинических моделях, дают надежду на то, что ингибирование MPC может стать более безопасной альтернативой стероидным препаратам при таких побочных эффектах, в том числе при тяжелых инфекциях COVID-19. Стандартные методы лечения тяжелой формы COVID-19, такие как дексаметазон, направлены на борьбу с воспалением. Однако дексаметазон может повышать уровень глюкозы в крови, что делает его неподходящим для многих людей с уже существующими нарушениями обмена веществ, которые, скорее всего, нуждаются в лечении тяжелых осложнений COVID-19. "Мы полагали, что [MSDC] будет иметь, предположительно, лучший эффект, чем дексаметазон, для лечения людей с основными нарушениями обмена веществ", - поделился Сун. "Мы действительно хотим проверить его терапевтический потенциал".
