Диагностика рака и открытие новых лекарственных препаратов на основе микробиома (аннотация)Диагностика рака и открытие новых лекарственных препаратов на основе микробиома
Микробиом человека включает в себя более 40 триллионов микробов и включает в себя более 3 000 видов, которые в основном обитают в кишечном тракте, ротовой полости и на коже.
Микробиота содержит огромное генетическое и метаболическое разнообразие, поэтому она тесно связана с нашим здоровьем и считается вторым геномом человека. Особенно, в последние десятилетия, достижения в области высокопроизводительного секвенирования постепенно раскрывают жизненно важную роль микробиома в возникновении, развитии, метастазировании, прогнозе, стратификации пациентов и клинической терапии различных видов рака.
Кроме того, было доказано, что Helicobacter pylori и многие другие бактерии, такие как Fusobacterium nucleatum, pks+ Escherichia coli и энтеротоксигенные Bacteroides fragilis, участвуют в развитии рака и влияют на эффективность и токсичность химиотерапии в экспериментах in vitro и in vivo. Следовательно, воздействие на эти онкогенные бактерии для поиска новых антибактериальных и противораковых средств пойдет на пользу пациентам. С одобрением терапии фекальной трансплантации для лечения инфекции Clostridium difficile, новые методы лечения, включая пробиотики, пребиотики, фаги, инженерные бактерии и регулирование рациона питания, также демонстрируют большой потенциал применения, дополняя банк лекарств из химических соединений и натуральных продуктов.
Хотя было получено множество омических данных, механизмы воздействия микробиоты и связанные с ними открытия лекарственных препаратов остаются невыясненными. Основной целью данного обзора было выявление роли микробиома человека при различных видах рака с использованием клинических образцов, биоинформационного анализа и эпидемиологической статистики, а также раскрытие потенциала лечения заболеваний путем модуляции микробиоты. В рамках данного обзора рассмотрено четыре статьи, расширяющие наши знания о прогрессировании рака, метастазировании, микроокружении опухолей и лечебном эффекте с точки зрения микробиома.
Yu et al. отобрали образцы кала здоровых людей (NCs), больных раком молочной железы без метастазов (BNs) и больных раком молочной железы с метастазами в кости (BMs), а затем исследовали вариации микробиоты кишечника с помощью секвенирования 16S рРНК. Они обнаружили, что альфа-разнообразие, такое как наблюдаемые виды, индексы Chao и ACE, постепенно снижалось у NC, затем у BN и BM.
Стрептококки, Campylobacter и Moraxellaceae были более многочисленны у BN и BM, тогда как Megamonas и Akkermansia были обеднены у BM, что может быть связано с костным метастазированием. Кроме того, было предсказано, что транспорт и метаболизм липидов и биосинтез фолатов участвуют в возникновении рака молочной железы, а биосинтез стероидных гормонов влияет на метастазирование в кости. Поскольку это первое сообщение о связи микробиоты кишечника и метастазировании рака молочной железы в кости, механизм регулирования микробиотой кишечника гомеостаза костной ткани требует дальнейшего изучения.
Из-за сложности получения клинических биопсий в соответствии со строгими критериями включения и исключения изучение микробного состава образцов тканей и их ассоциации с заболеваниями остается сложной задачей. Альтернативной стратегией является анализ опубликованных мультиомических данных из публичных баз данных с помощью статистики и биоинформатики.
Yang et al. получили информацию о сквамозной карциноме пищевода (ESCC) из баз данных The Cancer Genome Atlas и The Cancer Microbiome Atlas и классифицировали тканевую микросреду ESCC на два кластера, причем кластер A (более высокая доля определенной тканевой микробиоты) и кластер B (более низкая доля определенной тканевой микробиоты) соответствовали сравнительно лучшей и худшей выживаемости, соответственно. Кроме того, дифференциально экспрессированные гены, функциональная аннотация и соматические геномные мутации продемонстрировали влияние различной микробиоты, обитающей в тканях пищевода, на опухоль.
Для лучшего понимания роли микробиоты и других факторов риска в прогрессировании рака и для принятия соответствующих мер, Chen et al. использовали скорректированную модель логистической регрессии для оценки факторов риска между каждой из двух последовательных стадий на основе когорты, включающей 1739 пациентов с хроническим неатрофическим гастритом (no-CAG); 3 409 пациентов с хроническим атрофическим гастритом (CAG); 1 757 пациентов с кишечной метаплазией (IM); 2 239 пациентов с дисплазией низкой степени (LGD); и 208 пациентов с дисплазией высокой степени (HGD) или аденокарциномой желудка (GAC).
Авторы пришли к выводу, что инфекция H. pylori запускает многоступенчатый процесс. Начиная с no-CAG, CAG и заканчивая IM, H. pylori дала начало каскаду, ведущему к GAC. Поэтому, помимо важного влияния генетических и экологических факторов, пациенты могут получить пользу от контроля и эрадикации H. pylori, тем самым снижая частоту возникновения GAC.
Учитывая решающее влияние микробиоты, восстановление дисбиоза местной микробной экологии для облегчения заболеваний является перспективным. Zhao et al. исследовали антивозрастное действие паришина, фенольного глюкозида, выделенного из растения традиционной китайской медицины Gastrodia elata. Они обнаружили, что паришин уменьшает вызванный старением фиброз сердечно-легочной системы и снижает уровни p16Ink4a, GDF15 и IL-6.
Кроме того, после лечения паришином уменьшилось количество условно-патогенных бактерий, таких как Turicibacter и Erysipelatoclostridium, в то время как группы Prevotellaceae NK3B31 и Rombousia были обогащены. Соответственно, измененная микробная функция кишечника была в основном связана с метаболизмом сахаров, липидов, аминокислот и нуклеиновых кислот, что было частично подтверждено анализом метаболома кала. Данное исследование создает теоретическую основу для разработки паришина в качестве препарата против старения.
В заключение следует отметить, что крайне важно выяснить характер изменений и механизмы влияния микробиома человека на развитие раковых заболеваний до проведения клинических мероприятий по преобразованию и применению. В будущем необходимо сосредоточить усилия на следующих направлениях:
Во-первых, для получения надежных характеристик микробных изменений необходима не только большая когорта, включающая пациентов с разным происхождением, но и независимая валидационная когорта.
Во-вторых, необходимо интегрировать технологии секвенирования с более высоким разрешением, такие как метагеномное секвенирование, а также данные мультиомики для определения конкретных видов или подвидов микроорганизмов.
В-третьих, анализ микробиома человека - это комплексный процесс от отбора образцов до биоинформационного анализа, что иногда затрудняет получение результатов, сходных с результатами оригинальных исследований секвенирования. Таким образом, унификация протоколов и методов in silico имеет огромное значение. Проект "Международные стандарты микробиома человека" (IHMS) сделал важный шаг в разработке стандартных операционных процедур.
В-четвертых, благодаря быстрому развитию секвенирования следующего поколения с 2005 года были получены огромные данные, включая высококачественные и комплексные проекты секвенирования (например, проект "Микробиом человека", HMP). Мета-анализ с использованием этих доступных ресурсов улучшит синергию, минимизирует ненужное дублирование и, наконец, будет способствовать общему прогрессу в области здравоохранения и фармацевтических исследований.
В-пятых, определение причинно-следственной связи между микробами и раковыми заболеваниями остается сложной задачей, однако новые достижения в области редактирования генов и компьютерного моделирования предоставляют нам мощные инструменты.
В-шестых, большинство современных исследований сосредоточено на бактериях, в то время как грибы и вирусы также представляют интерес, и их роль в раке человека, а также взаимодействие с бактериями или клетками хозяина остаются неизученными.
Наконец, нацеливание на эти микроорганизмы, точная их модуляция с помощью полезных бактерий и новых препаратов все еще находится в зачаточном состоянии.
