Вакцина против туберкулеза на основе бацилл Кальметта-Герена - или просто БЦЖ - является самой старой вакциной в мире, которая используется до сих пор. Миллионы новорожденных получают эту прививку каждый год.
Вакцина обеспечивает эффективную защиту от туберкулеза (ТБ), являющегося основной причиной смертности от инфекционных заболеваний во всем мире, уступая лишь КОВИДу. Ее разработка началась в Лилле, Франция, в 1900 году, когда Альбер Кальметт, армейский врач, работал вместе с Камилем Гереном, ветеринаром, чтобы понять, как распространяется туберкулез. Исследователи культивировали бактерии туберкулеза на картофельных ломтиках и обнаружили, что после нескольких переносов микробов с одного ломтика на другой они со временем становились менее вирулентными. Они начали вакцинировать телят этой живой, ослабленной формой туберкулеза для защиты крупного рогатого скота. К 1921 году, после 231 пассажа, штамм туберкулеза стал стабильным и не вирулентным для всех животных, на которых его испытывали.
В то время французские дети, родившиеся в семье, где кто-то болел туберкулезом, имели 25-процентную вероятность умереть от этой болезни в течение первого года жизни. Поэтому в 1921 году Кальметт и Герен ввели первую дозу БЦЖ ребенку, родившемуся в семье с туберкулезом, и ребенок выжил. В 1924 году крупное клиническое исследование с участием более 5 000 французских детей показало, что вакцина БЦЖ имеет 93-процентную эффективность в предотвращении смерти на первом году жизни. В результате она получила широкое распространение во Франции и во всем мире. В разных странах со временем были разработаны разные вакцинные штаммы.
В самый разгар этого прогресса в борьбе с туберкулезом произошло нечто неожиданное. Было обнаружено, что БЦЖ, по-видимому, дает преимущества не только в плане защиты от смерти от туберкулеза. Испытание, проведенное в 1927 году на совсем маленьких шведских детях, показало, что к 1931 году БЦЖ снизила смертность в раннем возрасте, и это преимущество нельзя было объяснить только снижением смертности от туберкулеза. Исследователь, сообщивший об этих результатах, Карл Нэслунд, предположил, что БЦЖ может вызывать некий "неспецифический" иммунитет, то есть защищать от других причин смерти тоже неизвестными способами.
За столетие, прошедшее с момента разработки вакцины, лабораторные иммунологические исследования, эпидемиологические опросы и клинические испытания подтвердили, что эти неспецифические эффекты являются реальными и надежными. Другие живые вакцины, такие как вакцина против кори, также демонстрируют неспецифические эффекты, хотя лучше всего они изучены для БЦЖ.
Помимо защиты от различных инфекций, исследователи начинают обнаруживать, что вакцина БЦЖ может также снижать риск других заболеваний, при которых иммунная система дает сбои, включая диабет первого типа, рак, рассеянный склероз и болезнь Альцгеймера. Утверждения о таком широком воздействии были спорными, но в последние годы сомнений стало меньше. Однако все еще остаются открытыми вопросы о том, для каких групп пациентов и при каких заболеваниях неспецифическое действие БЦЖ может принести ощутимую клиническую пользу.
Для решения этих вопросов необходимы дополнительные клинические испытания, хотя финансирование ограничено, а интерес фармацевтических компаний практически отсутствует, поскольку патент на вакцину давно истек. С точки зрения фундаментальной науки, исследователи также стремятся выяснить механизмы действия вакцины БЦЖ, чтобы использовать эти знания для создания более совершенных вакцин, способных обеспечить широкий иммунитет.
В октябре и ноябре 2022 года на двух конференциях собрались исследователи и организаторы здравоохранения, чтобы изучить, как лучше использовать неспецифические эффекты БЦЖ для получения клинической пользы, и оценить, достаточно ли доказательств для того, чтобы рекомендовать изменения в графике вакцинации детей.
Одно из доказательств, которое подстегнуло нынешний энтузиазм по поводу неспецифического действия БЦЖ, было получено в ходе трех клинических испытаний вакцины БЦЖ в 2011, 2012 и 2017 годах, которые проводили датский врач-эпидемиолог Кристин Стабелл Бенн, антрополог Питер Ааби и их коллеги. Они обнаружили, что БЦЖ, введенная при рождении детям из Гвинеи-Бисау с низкой массой тела, снижает смертность от всех причин среди этих детей примерно на 40% в течение первого года жизни. Снижение смертности было результатом меньшего количества случаев инфекций, не связанных с туберкулезом, от которых вакцина защищала неустановленным образом.
За последние два десятилетия появились доказательства того, что неспецифическое действие БЦЖ может уменьшать риск развития различных заболеваний, связанных с иммунной системой, включая диабет первого типа, рак, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз. Например, ученый-клиницист Дениз Фаустман и ее коллеги провели клинические испытания в Массачусетской больнице общего профиля, показавшие, что три дозы БЦЖ могут улучшить контроль сахара в крови у пациентов с диабетом 1 типа, хотя для проявления эффекта требуется несколько лет. Сейчас она работает над тем, чтобы понять, как БЦЖ влияет на иммунные клетки этих пациентов.
Некоторые убедительные долгосрочные данные о влиянии БЦЖ на риск развития диабета получены в ходе эпидемиологического исследования, проведенного в 2022 году Мари-Клод Руссо из Национального института научных исследований в Квебеке и ее коллегами. Исследователи использовали записи из национального реестра здравоохранения Канады для отслеживания людей, получивших вакцину БЦЖ в детстве в 1970-х годах. Они обнаружили, что вакцинация БЦЖ в раннем возрасте не снижала риск развития диабета в подростковом возрасте, но к тому времени, когда эти дети становились взрослыми старше 30 лет, риск развития диабета 1 типа у них был на 35% ниже, чем у людей, не получивших БЦЖ в раннем возрасте.
БЦЖ также снижает риск развития рака. 60-летнее наблюдение за клиническими испытаниями, начавшимися в 1935 году среди детей школьного возраста коренных американцев и коренных жителей Аляски, показало, что у группы, получившей БЦЖ в детстве, не только снизился риск заболевания туберкулезом в последующие 60 лет, но и в 2,5 раза уменьшилась заболеваемость раком легких в конце периода наблюдения. (Оригинальное исследование, первые результаты которого были опубликованы в 1952 году, проводил врач армии США Джозеф Аронсон. Ретроспективный анализ записей с 1992 по 1998 год провела его внучка Наоми Аронсон, директор отделения инфекционных заболеваний Университета унифицированных служб в Бетесде, штат Мэриленд. Результаты были опубликованы в 2019 году).
В дополнение к растущему числу работ, интригующее исследование, проведенное в 2019 году Эрве Берковье из Еврейского университета Иерусалима и его коллегами, показало, что у пациентов с раком мочевого пузыря, получавших БЦЖ введением в мочевой пузырь - иммунотерапию против этого типа рака, одобренную Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, - риск развития болезни Альцгеймера был более чем в четыре раза ниже, чем у тех, кто не получал вакцину в течение примерно восьмилетнего периода наблюдения. Болезнь Альцгеймера трудно поддается изучению из-за длительного течения болезни. Тем не менее, Джефф Чирилло, иммунолог из Техасского университета A&M, проводит двухлетнее исследование, чтобы выяснить, может ли вакцинация БЦЖ изменить "когнитивную траекторию" пациентов с очень ранней стадией болезни Альцгеймера.
БЦЖ также привлекла внимание общественности во время пандемии COVID. Исследователи по всему миру изучали, можно ли использовать неспецифические эффекты БЦЖ для защиты от этого заболевания в качестве временной меры до появления вакцин COVID. Результаты были неоднозначными, отчасти потому, что испытания проводились с разными вакцинными штаммами и на разных группах населения. Испытания, показавшие определенную эффективность, проводились в основном на уязвимых группах населения, таких как люди с диабетом 1 типа или госпитализированные пожилые пациенты, в то время как испытания, не показавшие никакого эффекта, проводились на здоровых группах населения, таких как медицинские работники, объясняет Фаустман, которая переключила свое исследование влияния БЦЖ на диабет 1 типа во время пандемии на изучение возможного защитного эффекта вакцины против COVID.
"По моим наблюдениям, БЦЖ снижает риск новых инфекций в уязвимых группах, - говорит Стейбелл Бенн. Для людей с хорошо функционирующей иммунной системой пользы от БЦЖ, скорее всего, будет немного, но для уязвимых групп вакцина может иметь значение. Она также добавляет, что, по-видимому, необходимо вводить несколько доз.
Михай Нетеа, иммунолог и инфекционист, возглавляющий отделение экспериментальной медицины на кафедре внутренних болезней Медицинского центра Университета Радбоуда в Нидерландах, говорит, что БЦЖ не помогла снизить количество инфекций COVID, но есть данные, что вакцина может уменьшить тяжесть заболевания. В мета-анализе, который он, Стабелл Бенн и Ааби опубликовали в журнале Lancet Infectious Diseases, посвященном эффективности живых вакцин против COVID, они обнаружили, что по результатам пяти испытаний общая летальность среди тех, кто получал БЦЖ, снизилась на 40% по сравнению с теми, кто ее не получал.
Нетеа полагает, что, разобравшись в том, как на самом деле работает БЦЖ, научное сообщество сможет разработать вакцины, обеспечивающие лучшую, чем БЦЖ, защиту от новых инфекционных заболеваний и целого ряда других состояний, включая рак. "Сейчас мы должны создать новые вакцины, в которых неспецифическая ... защита может достигать не 30 или 40 %, а 60 или 70 %", - считает он. "Тогда во время следующей пандемии у нас будет что-то, что уже лежит на полке и может защитить от смертельного исхода 60-70 % населения", - говорит он, подчеркивая важность выяснения того, как БЦЖ на самом деле изменяет иммунную систему.
"На мой взгляд, очень важно понять: "Как это работает?" - соглашается Мазиар Дивангахи, иммунолог из Международного противотуберкулезного центра Макгилла. Без механизма эти неспецифические эффекты являются "волшебным" явлением. Но, выяснив механизм, "мы сможем использовать силу этого механизма для улучшения здоровья в целом", - подчеркивает он.
Иммунная система имеет две ветви: врожденную иммунную систему, которая обеспечивает первый ответ против инфекции, и адаптивную иммунную систему, которая требует больше времени для активации и направлена на конкретные цели, или антигены. Вакцины обычно действуют путем активации Т- и В-клеток адаптивной иммунной системы и вызывают в последних выработку антител к специфическому антигену, такому как белок шипа коронавируса, вызывающего COVID.
Ранее исследователи считали, что генерализованный ответ врожденной иммунной системы оптимизирован для быстрой защиты от инфекции и не сохраняет стойкой памяти о вторгшемся патогене. Но за последнее десятилетие Нетеа и другие исследователи показали, что врожденная иммунная система способна запоминать предыдущие встречи, и если эта система ранее подвергалась воздействию вакцины БЦЖ, то следующая встреча с инвазивным патогеном вызовет усиленный ответ, например, выработку большего количества цитокинов, которые атакуют микробных захватчиков.
Нетеа и его коллеги в течение последнего десятилетия работали над пониманием этого явления, которое они называют "тренированным иммунитетом". Они показали, что вакцинация БЦЖ вызывает метаболические изменения в иммунных клетках, таких как моноциты и макрофаги, которые в свою очередь изменяют либо размещение, либо удаление химических, или "эпигенетических", меток на ДНК посредством процессов, известных как метилирование и ацетилирование. Эти метки служат закладками для связанных с иммунитетом генов в системе врожденного иммунитета и усиливают выработку моноцитами цитокинов в случае инфекции.
"БЦЖ делает эпигенетическую закладку в вашей ДНК. Поэтому, когда вам нужно прочитать книгу, у вас уже есть закладка, и книга автоматически открывается на нужной странице",
- объясняет Нетеа. Исследователи обнаружили, что вакцина БЦЖ влияет не только на эпигенетические метки в циркулирующих клетках врожденного иммунитета, таких как относительно недолговечные макрофаги, которые обеспечивают защиту, поглощая вирусы и другие патогены. Она также изменяет метки на ДНК стволовых клеток в костном мозге, которые производят новые иммунные клетки, что может объяснить, почему эффект от вакцины может сохраняться в течение многих лет.
Накопленные данные о внецелевом действии БЦЖ достаточно значительны, поэтому исследователи провели недавно, 15 октября 2022 года, семинар в Александрии, штат Вирджиния, и встречу в Дании 9-11 ноября 2022 года, чтобы обсудить, как использовать эти научные данные в политике общественного здравоохранения и оптимизировать использование вакцины для здравоохранения. "Если бы мы были уверены, что у нас есть идеальная информация, - говорит Стейбелл Бенн, - мы бы никогда не продвинулись вперед. Речь идет о том, чтобы найти ту точку отсчета, с которой можно начать и сказать: "Теперь мы знаем достаточно, чтобы перейти к действиям и быть достаточно уверенными, что эти действия действительно принесут пользу большинству реципиентов"".
Тем не менее, идея использования неспецифического действия БЦЖ для лечения или профилактики целого ряда заболеваний не получила всеобщего одобрения. "Я никогда не сталкивался с более полярной темой", - делится Найджел Кертис, детский инфекционист и исследователь БЦЖ в Университете Мельбурна в Австралии, который называет себя "агностиком" в вопросе о неспецифических эффектах. Хотя нет никаких сомнений в том, что живые вакцины - в частности, БЦЖ - оказывают иммунный эффект помимо своей основной мишени, "спорным остается вопрос о том, в какой степени эти изменения в иммунной системе приводят к клинически очевидным последствиям", - объясняет он. Другими словами, в каких популяциях и при каких заболеваниях эти внецелевые эффекты могут оказать существенную помощь пациентам?
По мнению Стейбелла Бенна, накоплено достаточно доказательств, что в некоторых случаях жизненно важно изменить организацию здравоохранения. Во-первых, в странах с низким уровнем дохода, где высока неонатальная смертность, БЦЖ следует вводить при рождении, а не спустя несколько месяцев. Во многих африканских странах уже проводится вакцинация детей БЦЖ. Но только 50 % этих детей получают вакцину в течение первого месяца жизни, когда они чрезвычайно уязвимы для других инфекций. Поскольку БЦЖ вводится для лечения туберкулеза, а дети редко умирают от туберкулеза в первые несколько месяцев жизни, "у программ вакцинации нет стимула для улучшения охвата вакцинацией на ранних этапах жизни", - объясняет Стейбелл Бенн. Но ее клинические испытания в Гвинее-Бисау показали, что получение вакцины при рождении, а не спустя несколько месяцев, может снизить неонатальную смертность примерно на треть. "Таким образом, вы понимаете, что [если вы] слишком поздно вводите вакцину после неонатального периода, в первый месяц жизни, вы утрачиваете потенциал, который может принести много пользы", - говорит она.
"Я мечтаю, чтобы мы перепрофилировали БЦЖ в вакцину против неонатальной смертности [а не конкретно против туберкулеза], потому что это было бы изменением политики, которое действительно поменяло бы подход к ее использованию", - говорит она. Неонатальная смертность остается высокой в Африке, даже несмотря на снижение детской смертности. "Поэтому если вы можете вмешаться в этот процесс [в первый месяц жизни], это означает гораздо больше спасенных жизней в абсолютных цифрах".
В Северной Америке, Европе и Австралии туберкулез вызывает меньше опасений, но вакцина все равно может представлять интерес, поскольку она способна снизить риск развития диабета, рака, болезни Альцгеймера, аллергических заболеваний и других состояний. И Стейбелл Бенн, и Кертис провели клинические испытания в Дании и Австралии соответственно, показавшие, что вакцинация БЦЖ при рождении снижает риск развития экземы - особенно у детей, предрасположенных к этому заболеванию, поскольку один или оба их родителя болели им. Но прежде чем рекомендовать БЦЖ в качестве способа снижения риска развития экземы у новорожденных, необходимо преодолеть нормативные и практические препятствия. Регулирующие органы должны будут изучить доказательства и одобрить использование БЦЖ для лечения нового заболевания. Кроме того, вакцина должна стать широко доступной, чего нет ни в Северной Америке, ни в Европе, ни в Австралии.
Поскольку БЦЖ не защищена патентом - доза стоит около шести центов - фармацевтические компании не готовятся к проведению необходимых испытаний для получения разрешения регулирующих органов на такое использование вакцины. "Проблемы, с которыми мы сталкиваемся, не совсем научные", - говорит Джайкумар Менон, председатель и соучредитель Open Source Pharma Foundation, некоммерческой организации, пытающейся разработать доступные терапевтические препараты. "Это ситуация незаинтересованности рынка".
Решение проблемы может начаться с более глубокого понимания механизмов неспецифического воздействия БЦЖ. Затем фармацевтические компании могли бы усовершенствовать существующую вакцину и создать новую, на которую они могли бы получить патенты, полагает Нетеа. Его группа определила некоторые химические компоненты клеточной стенки БЦЖ, которые вызывают тренированный иммунитет, и разработала наночастицы, на поверхность которых можно поместить компоненты, полученные из БЦЖ. Исследователи уже показали, что эти наночастицы могут стимулировать тренированный иммунитет в экспериментах на животных. Нетеа предполагает, что патентуемая технология наночастиц может стать основой для совершенно новой вакцины для лечения онкологических больных - популяции, в которой использование вакцины БЦЖ обычно слишком рискованно, поскольку такие пациенты страдают иммуносупрессией и могут подвергнуться риску, получив вакцину из ослабленных туберкулезных бактерий. (Исключение составляет рак мочевого пузыря. Для лечения этого типа рака БЦЖ вводится в мочевой пузырь, а не в кровоток, и выводится вместе с мочой, поэтому риск инфицирования невелик).
По словам Кертиса, "святой грааль" исследований, проводимых учеными в этой области, заключается не только в том, чтобы понять, как вакцины оказывают такое воздействие, но и в том, чтобы использовать это понимание для разработки лучших вакцин и соединений, которые будут направлены на конкретные заболевания, от диабета до рака.
