Структурная сборка бактериального эссенциального интерактома
Исследователи составили самую полную карту основного интерактома бактерий, то есть того, как белки объединяются и взаимодействуют для выполнения функций, необходимых для их выживания.
В исследовании, опубликованном в журнале eLife, использовался инструмент искусственного интеллекта AlphaFold для предсказания и моделирования более 1400 взаимодействий. Полученные результаты раскрывают ранее неизвестные детали этих процессов и предлагают потенциальные мишени для разработки новых антибиотиков.
Бактерии выполняют множество функций, которые являются ключевыми для их выживания, таких как производство необходимой им энергии, репликация ДНК и деление клеток для размножения, синтез клеточной мембраны для защиты и взаимодействия с окружающей средой и другие. Все эти процессы включают в себя комплексы, требующие скоординированного действия набора белков, которые крайне важны: без них процессы не происходят, и бактерии погибают. Поэтому детальное знание того, как регулируются эти основные процессы, какие белки в них участвуют и как они взаимодействуют, необходимо для понимания механизмов роста, размножения и выживания бактерий.
Экспериментальные методы, применяемые до сих пор, позволили выявить миллионы взаимодействий между белками и тысячи структур этих белков, но это необработанные данные, которые дают большое количество ложных данных о взаимодействиях, которые в действительности не имеют никакого значения. С помощью недавно разработанных моделей искусственного интеллекта стало возможным получать структуры белков с точностью, аналогичной экспериментальным методам, и отличать настоящие белок-белковые взаимодействия от ложных (ложноположительных).
Исследователи с факультета биохимии и молекулярной биологии Университета Барселоны использовали модель искусственного интеллекта AlphaFold2 для предсказания набора белок-белковых взаимодействий, необходимых для выживания бактерий, - всего 1 402 возможных взаимодействия, которые составляют наиболее полную карту так называемого основного бактериального интерактома. Все эти взаимодействия расширяют наши знания о механизмах действия, необходимых бактериям для выживания, и позволяют определить, какие белок-белковые взаимодействия могут стать мишенями для разработки новых антибиотиков.
"Мы получили карту бактериального эссенциального интерактома, в которой собраны все взаимодействия, необходимые бактериям для жизни и размножения. Мы структурно охарактеризовали эти взаимодействия, используя новые инструменты искусственного интеллекта, в частности AlphaFold", - объясняет руководитель исследования Марк Торрент. "Мы считаем, что эти структуры являются ориентиром для разработки новых антибиотиков, поскольку молекулы, способные ингибировать эти взаимодействия, будут вести себя как антибиотики с необычным механизмом действия".
В жизнедеятельности бактерий участвуют от 4 000 до 5 000 белков. Этот набор называется бактериальным протеомом, что приводит к появлению интерактома, в котором может быть до 20 миллионов возможных взаимодействий. Но, по оценкам специалистов, количество взаимодействий, которые происходят у одного вида, например, у Escherichia coli, ограничено примерно 12 000. И не все из этих взаимодействий важны для выживания бактерии.
Чтобы выделить существенные взаимодействия, исследователи рассматривали только те, в которых два белка, взаимодействующие для образования комплекса, присутствуют как минимум у двух разных видов бактерий. С помощью этих фильтров и модели искусственного интеллекта AlphaFold2 исследователи получили набор из 1 402 важнейших белок-белковых взаимодействий. Для проверки надежности модели, исследователи сравнили ее предсказания со 140 белок-белковыми взаимодействиями, которые были получены экспериментальным путем. В результате авторы назвали предсказательную способность искусственного интеллекта превосходной: 113 из этих экспериментальных взаимодействий (81%) были предсказаны им очень точно.
Исследователи считают, что многие комплексы белок-белковых взаимодействий, которые можно найти в экспериментальных базах данных, могут быть ложноположительными. Авторы особо отмечают открытие с помощью этого метода комплекса ранее неизвестных белок-белковых взаимодействий, которые участвуют в девяти важнейших процессах: биосинтезе жирных кислот в клеточной мембране, синтезе липополисахарида во внешней мембране, транспорте липидов, транспорте белков и липопротеинов через внешнюю мембрану, делении клеток, поддержании вытянутой формы у бацилл, репликации ДНК для размножения бактерий и синтезе убихинонов. Детальное понимание структуры этих недавно открытых белковых комплексов дает новое представление о молекулярных механизмах, задействованных в этих жизненно важных бактериальных процессах, и открывает путь к разработке новых антибиотиков.
