SARS-CoV-2, возбудитель COVID-19 может прямо или косвенно влиять на легочную систему, сердечно-сосудистую систему (включая сердечную недостаточность), почечную систему (включая почечную недостаточность), печеночную систему (включая печеночную недостаточность), желудочно-кишечный тракт, нервную систему и/или различные системы, приводя к шоку и полиорганной недостаточности (Zaim et al., 2020). Как следствие, коморбидность в этих системах приводит к повышению риска тяжелого течения заболевания.
Желудочно-кишечная система уязвима для инфекции SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 требует ангиотензин I-конвертирующий фермент 2 (ACE2) в качестве рецептора для проникновения в клетку человека. Кроме того, для образования белка шипа необходимы протеазы хозяина, особенно трансмембранная сериновая протеаза 2 (TMPRSS2). Hikmet et al. показали, что экспрессия ACE2 очень высока в тонкой кишке - 120 консенсусных нормализованных единиц экспрессии (NX), а в толстой и двенадцатиперстной кишке - около 50 NX, по сравнению с 0,8 NX в легких.
Эти данные были подтверждены иммуногистохимией тканей человека, показавшей высокую экспрессию белка ACE2 в энтероцитах и криптах двенадцатиперстной и тонкой кишки, а также в энтероцитах толстой кишки. С помощью RNAseq была установлена высокая экспрессия TMPRSS2 в тонком кишечнике, толстой кишке, желудке и пищеводе; однако она также была высокой в легких (TMPRSS2 Gene-GeneCards | TMPS2 Protein | TMPS2 Antibody). Совместная экспрессия ACE2 и TMPRSS2 в верхних эпителиальных клетках пищевода, железистых клетках, а также клетках подвздошной и толстой кишки была подтверждена с помощью транскриптомного анализа единичных клеток (Zhang et al., 2020).
Пищеварительный тракт, судя по уровню рецепторов и протеаз, является "идеальным" местом для инфицирования SARS-CoV-2. Поэтому довольно удивительно, что, согласно мета-анализу, включающему 4 243 пациента, только у 17,6% (95% ДИ: 12,3-24,5%) отмечались какие-либо желудочно-кишечные симптомы. Однако РНК SARS-CoV-2 можно было обнаружить в анальных мазках или образцах кала у 29-80% пациентов (Cheung et al., 2020). Похоже, что инфекция в кишечнике возникает у большого процента пациентов, но развитие желудочно-кишечных симптомов происходит реже.
Некоторые пилотные исследования с небольшим количеством пациентов с COVID-19 обнаружили измененный микробиом по сравнению со здоровым контролем. Эти изменения также отличаются от изменений, наблюдаемых у пациентов, инфицированных штаммом гриппа H1N1. По нашему мнению, существует настоятельная необходимость более глубокого и тщательного изучения влияния SARS-CoV-2 на микробиом человека, особенно долгосрочных последствий, в более крупных исследованиях.
Во многих исследованиях сообщается о значительном снижении разнообразия и численности и, следовательно, обогащении условно-патогенными микроорганизмами, также независимо от лечения антибиотиками - например, в одном исследовании было показано увеличение относительной численности условно-патогенных микроорганизмов, таких как Streptococcus и Rothia (Gu et al., 2020). В экспериментальном исследовании Zuo и др. изучили изменения микробиоты кишечника человека во время госпитализации. По сравнению со здоровыми людьми, где преобладают таксоны Eubacterium, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia и Lachnospiraceae, микробиом кишечника пациентов с COVID-19 показал обогащение условно-патогенными микроорганизмами - например, Clostridium hathewayi, Bacteroides nordii и Actinomyces viscosus - и, в то же время, истощение комменсалов.
Эти изменения произошли как у пациентов, получавших, так и не получавших антибиотики. Самое главное, что дисбиоз кишечника сохраняется в процессе течения COVID-19, даже после очищения/восстановления от инфекции SARS-CoV-2. Исходное содержание в кале бактерий Coprobacillus, Clostridium ramosum и Clostridium hathewayi показало сильную корреляцию с тяжестью заболевания COVID-19. Напротив, Alistipes onderdonkii и Faecalibacterium prausnitzii, последняя из которых, как известно, обладает противовоспалительной активностью, показали обратную корреляцию.
Gou и др. обнаружили протеомные биомаркеры крови, которые могут предсказать тяжесть COVID-19. Особенности микроорганизмов кишечника, такие как относительная численность рода Bacteroides, рода Streptococcus, рода Lactobacillus, семейства Ruminococcaceae, семейства Lachnospiraceae и порядка Clostridiales, определяют эти биомаркеры. Был исследован метаболом фекалий, который показал, что 45 метаболитов фекалий, в основном аминокислоты, жирные и желчные кислоты, могут обеспечить связь между идентифицированной основной микробиотой кишечника, воспалением и восприимчивостью к COVID-19.
Микобиом кишечника человека также подвержен влиянию инфекции SARS-CoV-2. Госпитализированные пациенты с COVID-19 демонстрируют более гетерогенный микобиом, чем здоровая контрольная группа. Это указывает на переход в более нестабильное микробное сообщество. У пациентов была увеличена доля условно-патогенных грибков - Candida albicans, Candida auris и Aspergillus flavus - по сравнению с контрольной группой.
Исследование с участием 70 госпитализированных пациентов с COVID-19, 28 из которых получали мультиштаммовый пробиотик, продемонстрировало четкие доказательства пользы для пациентов (d'Ettorre et al., 2020). У всех пациентов, получавших пробиотик, наблюдалось более значительное уменьшение диареи и других симптомов, а также восьмикратное снижение риска развития дыхательной недостаточности, меньшая частота перевода в отделение интенсивной терапии и более низкий уровень летальности. Аналогичное исследование, включавшее 200 пациентов с тяжелой пневмонией COVID-19, где 88 дополнительно получали мультиштаммовый пробиотик, также показало снижение летальности на 19% в группе, получавшей пробиотик (Ceccarelli et al., 2021).
Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что инфекция SARS-CoV-2 приводит к изменениям в микробиоме. Эти изменения могут быть вызваны инфекцией непосредственно в кишечнике, ответом на усиление воспаления и перекрестным взаимодействием между микробиомом полости рта, легких и кишечника. В случае установления дисбиоза в микробиоме он может привести к воспалению или подпитывать его, повышать проницаемость кишечника и изменять баланс сигнальных метаболитов. Кроме того, существует сложное взаимодействие регуляции экспрессии генов посредством миРНК, производимых хозяином, микробиомом и SARS-CoV-2 (Hong and Kim, 2021; Omer and Kubra, 2021).
Мы наблюдали, что некоторые из симптомов, описанных при "длинном КОВИДе", такие как усталость, нарушение сна, боль в суставах, тревога/депрессия, головная боль и диарея, также были связаны с дисбиозом микробиома кишечника . На наш взгляд, учитывая тот факт, что дисбиоз проявляется как следствие инфекции SARS-CoV-2, связь между "длинным КОВИДом" и дисбиозом микробиома следует рассматривать для дальнейших исследований, несмотря на то, что прямых доказательств этой связи пока нет. Тем не менее, есть первые положительные результаты применения пробиотиков при остром COVID-19.
Дисбиоз в микробиоме кишечника может влиять на иммунную систему, легкие и мозг через ось кишечник-легкие и ось кишечник-мозг, а также на другие органы через миРНК и метаболиты, вырабатываемые микробиомом. Желудочно-кишечный тракт выполняет не только пищеварительную функцию, но и отвечает за достижение гомеостаза иммунной системы. Yeoh и др. отметили, что дисбиоз, наблюдаемый у пациентов с COVID-19, способствует развитию воспаления и подпитывает долгосрочные симптомы. Необходимо провести дополнительные исследования для изучения возможной взаимосвязи между микробиомом кишечника и "длинным КОВИДом". Если такая взаимосвязь будет обнаружена в подгруппе пациентов, лечение может быть начато путем изменения питания, приема пре- и пробиотических добавок или фекальной трансплантации.
