Новое исследование переосмысливает имплантацию плаценты как “сотрудничество”, показывая, как клетки матери сопротивляются "вторжению" плода и затем допускают его, что обеспечивает здоровье во время беременности.
Беременность долгое время рассматривалась как эволюционное "перетягивание каната". Плод борется за ресурсы, в то время как мать создает защитные механизмы, чтобы ограничить инвазивную плацентацию. Новое исследование, опубликованное в журнале PNAS, бросает вызов этой точке зрения, переосмысливая имплантацию плаценты как “сотрудничество”, термин из теории игр, обозначающий одновременное соревнование и сотрудничество в надежде на взаимовыгодные результаты. Этот сдвиг может объяснить, почему некоторые беременности протекают успешно или неудачно, и дать ключ к разгадке таких расстройств, как преэклампсия.
“Это началось как случайное наблюдение — когда мы культивировали материнские клетки вместе с клетками плода и материнские клетки, казалось, частично теряли свое подготовленное к беременности состояние”, - рассказал соавтор исследования биолог-эволюционист Йельского университета Гюнтер Вагнер. “Трофобласты плода полностью преобразовывали изменения, приобретенные материнскими клетками в преддверии беременности”.
На протяжении десятилетий ученые объясняли беременность через призму конфликта между матерью и плодом. С этой точки зрения, клетки плода вторгаются в организм, чтобы привлечь ресурсы, в то время как ткани матери вырабатывают контрмеры, ограничивающие вторжение. Люди и человекообразные обезьяны всегда были в центре внимания этой дискуссии. Ключевым элементом защиты матери является децидуализация, когда клетки матки преобразуются в более жесткую ткань, утолщают матрикс и блокируют проникновение трофобласта. Эта эволюционная устойчивость объясняет, почему процесс плацентации варьируется от инвазивного у человека и обезьян до неинвазивного у многих копытных млекопитающих. “Наша предыдущая работа показала, что децидуализированные материнские клетки сопротивляются вторжению эмбриональных клеток”, - отметил Вагнер. Поэтому было поразительно обнаружить, что материнская программа может быть отменена.
Авторы статьи исследовали эти взаимодействия, используя децидуализированные стромальные фибробласты, культивируемые совместно с экстраворсинчатыми трофобластами (EVT), которые представляют собой эмбриональные клетки, проникающие в материнские ткани для закрепления плаценты. Независимо от того, были ли они получены из первичной плаценты, культур стволовых клеток или клеточной линии, они снижали резистентность материнских клеток. Вместо усиления защиты стромальные клетки вырабатывали ферменты, разрушающие их собственный матрикс.
Чтобы понять, как клетки плода перепрограммируют защитные механизмы матери, ученые исследовали сигналы, управляющие этим взаимодействием. Они обнаружили, что интерлейкин-11 (IL-11), сигнальная молекула, секретируемая EVT, управляет этим процессом. В ответ децидуальные клетки усиливают экспрессию белка-супрессора цитокиновой сигнализации 3 (SOCS3), который перенаправляет передачу сигналов IL-11 на активацию белка-активатора фактора транскрипции 1 (AP-1). Это запускает экспрессию генов ферментов, разрушающих ткани. Исследователи также обнаружили, что существует обратная связь: IL-11 повышает свою собственную выработку в стромальных клетках с помощью AP-1, поддерживая состояние деградации матрикса.
“Считалось, что децидуальные клетки защищают мать от глубокой инвазии в плаценту", - говорит Вагнер. “Но они также могут способствовать вторжению. Будучи поначалу готовыми к сопротивлению, затем материнские клетки перестают защищаться". Исследователи назвали это теорией совместной имплантации. Децидуализация создает защитный барьер, однако сигналы плода могут "убедить" материнские клетки "опустить подъемный мост", создавая согласованный путь для проникновения, а не одностороннего нападения.
Это переосмысление имеет как теоретическое, так и клиническое значение. “Конфликтный взгляд на беременность у человека слишком ограничен”, - отмечает Вагнер. Он и его коллеги утверждают, что плацентация у человекообразных обезьян отражает коадаптацию матери - материнское переключение внутриклеточных сигналов, которое облегчает вторжение, когда это необходимо. “Это исследование добавляет еще одно измерение к нашему пониманию взаимоотношений матери и плода”, - считает Йоэль Садовский, плацентарный биолог из Стэнфордского университета, который не принимал участия в исследовании. “Ключевым достижением является идентификация сигналов, которые позволяют клеткам плода взаимодействовать с децидуальными клетками матери для оптимизации инвазии. Оптимизированная инвазия приносит пользу как матери, так и плоду, поскольку недостаточная инвазия является признаком преэклампсии и задержки роста плода”.
Поскольку исследователи определили IL-11 и SOCS3 как молекулярные рычаги этого переключения, работа предполагает, что в основе таких нарушений могут лежать сбои в одном и том же пути. Авторы также отметили параллели с другими инвазивными процессами. Подобно децидуальным клеткам, стромальные клетки в опухолях могут противостоять распространению рака или способствовать ему, и взаимодействие EVT и децидуальной ткани отражает то, как раковые клетки воздействуют на свое микроокружение, чтобы обеспечить инвазию.
В совокупности новые результаты дают молекулярную информацию, позволяющую найти золотую середину между враждебностью и гармонией во взаимодействии матери и плода. Следующей задачей будет объяснить, что управляет этим переключателем и как он настраивается при здоровой беременности. Садовский добавляет: “И можно ли фармакологически регулировать этот процесс, чтобы оптимизировать исход беременности?”
