Арсенал препаратов против COVID-19 неуклонно растет.
Исследователи из Берлинского университета Шарите изучили механизмы действия противовирусных и противовоспалительных препаратов. Их результаты, опубликованные в журнале Molecular Therapy, показывают, что наилучший эффект лечения достигается при комбинированной терапии, включающей оба вида препаратов. Эта схема лечения также дала дополнительное преимущество, увеличив временное окно, доступное для терапии антителами.
Инфекции SARS-CoV-2 продолжают приводить к госпитализациям. По оценкам Института Роберта Коха, текущий уровень госпитализации при COVID-19 составляет примерно шесть-семь случаев на 100 000 человек постоянного населения. Госпитализированные пациенты с COVID-19 в настоящее время имеют доступ к ряду препаратов, которые могут уменьшить тяжесть заболевания или, в самых тяжелых случаях, снизить риск летального исхода. Некоторые из этих препаратов направлены против самого вируса, другие борются с воспалением, связанным с инфекцией.
К препаратам первой линии относятся моноклональные антитела и дексаметазон, препарат с сильными противовоспалительными свойствами. Лечение антителами нейтрализует вирус путем адгезии к поверхности его белка шипа, не позволяя ему проникать в клетки человека. Этот вид лечения применяется в течение семи дней после появления симптомов. Госпитализированные пациенты с COVID-19, которым требуется кислородная терапия, обычно получают дексаметазон - глюкокортикоид, который уже около 60 лет используется для лечения воспалительных заболеваний, вызванных чрезмерно активной иммунной реакцией. В случае с COVID-19 также было показано, что этот препарат надежно гасит воспалительную реакцию организма. Однако, поскольку препарат связан с различными побочными эффектами, включая повышенный риск грибковых инфекций, его следует использовать только специфически и целенаправленно.
Исследователи изучили механизмы действия обоих видов лечения. "Мы обнаружили доказательства того, что комбинированная терапия антителами и дексаметазоном более эффективна, чем любой из этих методов лечения по отдельности", - говорит первый автор исследования Эмануэль Вайлер. Поскольку не все отделы легких можно изучать с помощью образцов легочной ткани, полученных от пациентов, первым шагом исследовательской группы в прошлом году стал поиск подходящей модели. Эта задача выпала на долю соавтора исследования Якоба Тримперта, ветеринара и руководителя исследовательской группы в Институте вирусологии Берлинского университета, который впоследствии разработал модель хомяков COVID-19. Как животные, которые инфицируются теми же вариантами вируса, что и люди, и имеют схожие симптомы заболевания, хомяки оказались наиболее важной нетрансгенной моделью для изучения COVID-19. Симптомы и течение болезни, однако, различаются у разных видов хомяков. Если у сирийских хомяков, например, симптомы обычно остаются умеренными, то у хомяков Роборовского развивается тяжелое заболевание, напоминающее то, что наблюдается у пациентов с COVID-19, требующих интенсивной терапии.
"В текущем исследовании мы проверили действие отдельных и комбинированных противовирусных и противовоспалительных методов лечения COVID-19, то есть мы использовали существующие модели с моноклональными антителами, дексаметазоном или их комбинацией", - объясняет Тримперт. Затем ветеринарные патологоанатомы Берлинского ветеринарного университета исследовали инфицированную легочную ткань под микроскопом, чтобы установить степень повреждения легочной ткани. Тримперт и его команда также определили количество инфекционного вируса и вирусной РНК, присутствующих в тканях в различные моменты времени. Это позволило исследователям проверить, может ли вирусная активность изменяться в процессе лечения и как именно. "Благодаря детальному анализу различных параметров COVID-19, который возможен только на животной модели, мы смогли улучшить наше понимание основных механизмов действия двух важных препаратов для лечения COVID-19. Более того, мы нашли четкие доказательства потенциальных преимуществ, связанных с комбинированной терапией моноклональными антителами и дексаметазоном", - говорит Тримперт.
Используя анализ единичных клеток, исследователи продемонстрировали влияние препаратов на сложное взаимодействие различных клеточных сигнальных путей и количество присутствующих иммунных клеток. Отдельные клетки, полученные из конкретного образца, загружались на чип, где они сначала штрих-кодировались, а затем инкапсулировались в мельчайшие капли жидкости. После подготовки отдельные клетки подвергались секвенированию РНК. Благодаря штрих-кодированию эта РНК впоследствии идентифицируется как происходящая из конкретной клетки, что позволяет исследователям с высокой степенью точности определять клеточные функции на уровне отдельных клеток.
"Мы смогли заметить, что антитела эффективно снижают количество присутствующего вируса", - объясняет Вайлер. Он добавляет: "Однако в нашей модели это было малоэффективно". Это объясняется тем, что не вирус повреждает легочную ткань, а сильная воспалительная реакция, вызванная вирусом. Иммунные клетки, борющиеся с вторгшимися патогенами, выделяют вещества, вызывающие усиление воспаления. Когда эти защитные силы прибывают в большом количестве, сосуды легких могут оказаться закупоренными. "Тромбоз кровеносных сосудов и нестабильные стенки сосудов могут впоследствии привести к острой легочной недостаточности", - объясняет Вайлер.
Сюрприз преподнес известный препарат дексаметазон. "Это противовоспалительное средство оказывает особенно сильное воздействие на нейтрофилы, - говорит Вайлер. "Кортикостероидный препарат подавляет иммунную систему и не дает нейтрофилам вырабатывать вещества, которые могли бы привлечь другие иммунные клетки", - объясняет Нуайе. "Это делает препарат чрезвычайно эффективным в предотвращении эскалации иммунного ответа".
Наилучшие результаты лечения были достигнуты, когда исследователи применяли комбинацию противовирусных и противовоспалительных препаратов. "Этот вид комбинированной терапии не включен в существующие клинические рекомендации", - подчеркивает Нуайе. "Более того, существующие рекомендации предусматривают, что у пациентов с высоким риском терапия антителами может проводиться только в первые семь дней после появления симптомов. В клинической практике дексаметазон используется только тогда, когда пациенту требуется кислородная терапия, то есть на крайне запущенной стадии заболевания. Однако его использование в комбинации открывает совершенно новые временные окна лечения".
Теперь этот новый подход должен быть оценен в клинических испытаниях, прежде чем он будет принят в клинической практике.
