Являясь частью первой линии защиты организма от чужеродных агентов, макрофаги играют важнейшую роль в врождённой иммунной системе. Однако способность макрофагов распознавать разнообразные сигналы опасности и реагировать на них до сих пор изучена не в полной мере.
Недавно учёные обнаружили, что увеличение физического объёма клеток перепрограммирует экспрессию генов макрофагов и вызывает воспаление. Эти результаты, опубликованные в журнале Journal of Cell Biology, добавляют еще одну деталь в постоянно расширяющуюся мозаику иммунозависимых воспалительных реакций.
Макрофаги относятся к числу первых клеток, реагирующих как на проникновение патогенов, так и на повреждение тканей. Эти специализированные клетки способны распознавать обширный набор как внутриклеточных, так и внеклеточных сигналов опасности, что приводит к запуску и поддержанию воспалительных реакций. Примечательно, что макрофаги также обладают способностью настраивать характер своей реакции в зависимости от типа уловленного повреждения, чтобы нейтрализовать угрозу наиболее подходящим образом. Однако остается много вопросов относительно того, как происходят эти адаптированные реакции.
Одно из явлений, которое изучается в последние годы, это влияние физических факторов на иммунные реакции. Например, было показано, что потеря клеткой способности контролировать свой объем из-за нарушения регуляции белков, таких как анионный канал, регулируемый объемом (Volume Regulated Anion Channel - VRAC), может привести к активации путей распознавания опасности врожденной иммунной системой и, впоследствии, к воспалению. «Несмотря на имеющиеся данные о том, что объем клетки и VRAC участвуют в передаче сигналов воспаления, основные биологические механизмы того, как регуляция объема клетки влияет на воспаление, оставались неизвестными», — говорит старший автор нового исследования Джек Грин.
Исследовательская группа Грина изучила макрофаги, лишенные белка VRAC, которые набухают при помещении в слабогипоосмотическую среду. Ученые обнаружили, что набухание клеток приводит к резкому изменению уровней экспрессии различных генов, включая увеличение экспрессии многих генов, участвующих в путях воспалительной сигнализации. Их данные позволили предсказать, что белки, которые с наибольшей вероятностью активируются при набухании клеток, являются основными компонентами антивирусных и провоспалительных сигнальных путей или путей, распознающих нуклеиновые кислоты. «В совокупности эти результаты указывают на то, что объем клеток действует как дополнительный уровень распознавания макрофагами опасности, который формирует и настраивает характер иммунных реакций на патогены», — объясняет Грин. Действительно, при воздействии вируса гриппа A на макрофаги с дефицитом VRAC, которые не могут контролировать свой объем, клетки демонстрировали усиленную противовирусную реакцию по сравнению с их естественными аналогами.
Имея в распоряжении проученные in vitro данные, Грин и коллеги использовали мышиную модель системного гипервоспаления, чтобы выяснить, как их результаты будут проявляться in vivo. Исследователи наблюдали, что по сравнению с мышами дикого типа, подверженными системному воспалению, уровни ключевой провоспалительной сигнальной молекулы были значительно повышены у мышей с дефицитом VRAC. Это указывает на то, что макрофаги с нарушенной регуляцией объема клеток действительно способствуют аномальным воспалительным реакциям.
Таким образом, результаты этого исследования показали, что изменения объема клеток являются сигналом, который взаимодействует с другими стимулами, модифицируя и формируя воспалительные реакции. «Понимание нарушений в микроокружении тканей, приводящих к изменениям объема клеток, является, следовательно, важным фактором в нашем понимании воспаления и патогенеза заболеваний», — заключает Грин, добавляя, что «будущие исследования раскроют потенциал регулирования VRAC-зависимых изменений объема клеток в макрофагах при заболеваниях».
