Исследователи обнаружили, что белок под названием RAB5c помогает лейкоцитам уничтожать Aspergillus fumigatus — распространенный грибок, передающийся воздушно-капельным путем, который может вызывать опасные для жизни легочные инфекции у людей с ослабленным иммунитетом.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Science Advances, показывают, что без этого белка иммунные клетки фактически теряют свою эффективность.
"Aspergillus fumigatus повсюду вокруг нас. Мы вдыхаем его споры ежедневно, обычно без каких-либо побочных эффектов. Но у людей, проходящих лечение от рака, получающих трансплантацию органов или страдающих заболеваниями легких, грибок может проникать в легкие и распространяться по организму. К сожалению, ежегодно он убивает десятки тысяч людей по всему миру", - говорит руководитель исследования Том Уайлман.
В экспериментах ученые выборочно отключали различные гены, чтобы определить, какие из них необходимы для уничтожения грибка. Проследив, что происходит при отключении одного ключевого гена (RAB5c), и протестировав результаты на инфицированных клетках и мышах, они выяснили, как иммунные клетки обычно организуют свой механизм уничтожения. "За поглощении чужеродных агентов обычно отвечают макрофаги", - сказал Уайлман. "Но наше исследование показывает, что этот процесс зависит от удивительно тонкой внутренней организации". Когда макрофаг поглощает споры грибка, он образует герметичный отсек, называемый фагосомой. В норме этот отсек подкисляется, наполняется токсичными молекулами и запускает специальный процесс очистки, известный как LC3-ассоциированный фагоцитоз (LAP). Исследователи обнаружили, что в основе этого процесса лежит белок RAB5c. "RAB5c действует как регулятор движения внутри иммунных клеток. Он обеспечивает попадание смертоносных молекул и ферментов в фагосому в нужный момент. Без этого операция по очистке застопорится", - пояснил Уайлман.
Исследователи обнаружили, что макрофаги, у которых отсутствует RAB5c, вырабатывают больше токсичных молекул кислорода — обычно это одно из самых мощных средств защиты иммунной системы. И все же, несмотря на это грибок выживает. "Это происходит потому, что эти токсичные молекулы не были должным образом использованы", - говорит Уайлман. "RAB5c играет ключевую роль в создании микроскопического "кислотного насоса", называемого V-АТФазой, который позволяет кислородным радикалам запускать финальные этапы уничтожения. Без этого насоса химические вещества бесполезно накапливаются, в то время как грибок остается живым".
Чтобы показать, что это не просто лабораторный курьез, ученых заразили мышей грибком Aspergillus. У животных, неспособных использовать механизм LAP-RAB5c, наблюдалась гораздо более высокая грибковая нагрузка, большее повреждение легких и более сильные воспалительные реакции. Напротив, мыши с полностью функционирующим путем LAP-RAB5c гораздо эффективнее справлялись с инфекцией. "Наши результаты помогают объяснить, почему некоторые иммунные реакции ослабевают, несмотря на кажущуюся агрессивность, и почему чрезмерная стимуляция не всегда означает лучшую защиту", - отметил Уайлман.
Полученные результаты могут иметь важное значение для лечения грибковых инфекций, которые, как известно, трудно диагностировать и они часто резистентны к противогрибковым препаратам. Вместо того, чтобы воздействовать на грибок напрямую, будущие методы лечения могут усилить собственный иммунный механизм пациента, настроив его на более эффективную работу. Это открытие может также иметь более широкое значение, помимо грибковых заболеваний. Один и тот же иммунный механизм участвует в уничтожении вирусов и бактерий, контроле воспаления, иммунитете к раку и аутоиммунных расстройствах.
