Исследования показывают, что инфекция SARS-CoV-2 может спровоцировать развитие диабета у некоторых людей, даже у тех, у кого нет других факторов риска.
Вскоре после того, как в начале 2020 года COVID-19 с разрушительными последствиями обрушился на Милан, Италия, Паоло Фиорина, эндокринолог из Миланского университета, направлялся на свое рабочее место в больнице Sacco, когда патологоанатом обратился к нему по поводу пациентов, которых она обследовала и которые недавно умерли от этой болезни. У всех умерших - не только у больных диабетом - была гипергликемия. Фиорина говорит, что первой его мыслью было, что, должно быть, произошла ошибка. "Пациенты с диабетом более склонны к летальному исходу от COVID-19 по сравнению с недиабетиками, поэтому я подумал, что это может быть причиной", - говорит он, но это не объясняет, почему у метаболически здоровых людей в момент смерти также наблюдалась гипергликемия.
Фиорина просмотрел истории болезни умерших пациентов и медицинские карты некоторых других пациентов, поступивших в больницу с COVID-19, и вскоре понял, что у неожиданно большого числа из них был аномально высокий уровень сахара в крови. У некоторых из них имелись медицинские карты до поступления в больницу с COVID-19, и в них, как правило, не было признаков диабета или преддиабета - состояний, связанных с дисрегуляцией уровня сахара в крови. "Поэтому мы начали думать о потенциальной связи между COVID-19 и дисгликемией или гликометаболическими нарушениями", - рассказывает Фиорина.
Это привело к публикации исследования в мае 2021 года, в котором сообщалось о когорте из 551 человека, поступившего в больницу Sacco с COVID-19; почти у половины из них уровень сахара в крови был выше нормы. Даже среди 27 % пациентов, у которых уровень сахара в крови был в норме, дальнейший мониторинг показал, что у некоторых из них со временем после выздоровления от COVID-19 произошли изменения в контроле уровня сахара в крови.
Фиорина и его коллеги - лишь одна группа из многих по всему миру, которые связали COVID-19 и диабет. Многочисленные исследования показывают, что помимо того, что диабет связан с худшим исходом COVID-19, инфекция SARS-CoV-2 может вызывать новый диабет даже у людей без предсуществующих факторов риска. Полученные данные повышают вероятность того, что пандемия может привести к опасному и дорогостоящему увеличению частоты хронического заболевания, распространенность которого уже и так росла во всем мире до нынешней пандемии.
Отслеживание новых случаев диабета, вызванных пандемией
Зияд Аль-Али, руководитель отдела исследований и разработок в системе здравоохранения VA Saint Louis в штате Миссури, был впервые предупрежден о возможной связи между COVID-19 и диабетом благодаря сообщениям пациентов. Даже в первые несколько месяцев пандемии люди, выздоровевшие от COVID-19, возвращались в клинику, описывая симптомы, которые сейчас обозначаются как длительный COVID, такие как затуманенность сознания, усталость и мышечные боли. Но у некоторых также наблюдались симптомы метаболических нарушений, включая болезни сердца и диабет. Аль-Али и его коллеги решили провести дальнейшее исследование. Чтобы сделать это эффективно, им нужна была контрольная группа, подвергавшаяся тем же условиям пандемии - например, изоляции, стрессу и отсутствию физической нагрузки, - но не заболевшая COVID-19.
Исследование группы, опубликованное в прошлом месяце и включавшее более 180 000 человек, заразившихся COVID-19, и 4,1 миллиона человек контрольной группы, показало, что COVID-19 связан с 40%-ным повышением риска развития нового диабета в течение года после инфицирования. Это означает более чем один дополнительный новый случай диабета на 100 случаев заражения COVID-19.
"Если начать рассматривать в контексте, что 1-2 % людей с COVID-19 могут означать на глобальном уровне, то это означает миллионы, миллионы и миллионы людей с диабетом", - говорит Аль-Али.
А это имеет серьезные последствия для здоровья, общества и экономики. "Диабет - очень дорогостоящее заболевание, лечение которого требует больших затрат, и имеет очень серьезные последствия для последующей жизни", - говорит он, указывая на повышенный риск инсультов, сердечно-сосудистых заболеваний и болезней глаз. "Я думаю, что это будет серьезной проблемой для всех нас".
Как COVID-19 может повысить риск развития диабета
До появления COVID-19 диабет был девятой основной причиной смерти во всем мире, а в 2017 году чуть более 6% населения планеты страдали диабетом 2 типа - расстройством, при котором организм становится менее восприимчивым к инсулину, который направляет накопление избыточного сахара в клетках крови в качестве будущего источника энергии. В отличие от диабета 1 типа, аутоиммунного заболевания, при котором разрушаются бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, диабет 2 типа связан с факторами образа жизни, такими как неправильное питание и недостаток физической активности.
Показатели диабета 2 типа во всем мире росли еще до появления SARS-CoV-2, но такие исследования, как проведенное Аль-Али, позволяют предположить, что COVID-19 может усугубить эту тенденцию.
Одно из возможных объяснений очевидной связи между этими двумя заболеваниями заключается в том, что люди с факторами риска развития диабета, такими как ожирение и сердечные заболевания, или те, кто уже находился на пути к развитию диабета в состоянии, известном как преддиабет, могут с большей вероятностью заболеть COVID-19, попасть в больницу и умереть. Например, по словам Фиорины, исследование, проведенное им и его коллегами в 2021 году, показало, что примерно каждый второй человек с самым высоким уровнем сахара в крови умирал от COVID-19, в то время как люди с самым низким уровнем сахара в крови почти все выживали. Это может объяснить, почему уровень высокого сахара в крови и диабета среди пациентов Фиорины и Аль-Али оказался выше, чем ожидалось.
Однако Аль-Али и его коллеги обнаружили, что даже среди людей с очень небольшим количеством или отсутствием факторов риска развития диабета, COVID-19 был связан с повышенным риском развития диабета в течение года после заражения. Возможно, высокий уровень диабета был обнаружен просто потому, что во время пандемии было госпитализировано или попало в систему здравоохранения гораздо больше людей, и рутинный мониторинг уровня сахара в крови в рамках лечения выявил случаи диабета и преддиабета, которые в противном случае могли бы оставаться незамеченными еще некоторое время. Но в исследовании Аль-Али была сделана поправка на эту "погрешность констатации" - например, путем учета использования медицинских услуг в когортах COVID-19 и контрольной - и все равно был выявлен гораздо более высокий уровень диабета среди выздоровевших пациентов COVID-19.
По словам Пола Зиммета, исследователя диабета из Университета Монаша в Мельбурне, Австралия, одна из подсказок о том, что происходит на физиологическом уровне, исходит от людей, которые уже страдают диабетом до того, как заразились COVID-19. Исследования показали, что "у людей, которые тяжело болеют COVID-19 и уже имеют диабет и находятся на инсулине, резко увеличивается количество необходимого инсулина, потому что клетки их организма становятся устойчивыми к инсулину", - говорит Зиммет.
Доменико Ачили, директор Научно-исследовательского центра диабета и эндокринологии Колумбийского университета в Нью-Йорке, говорит, что он был шокирован количеством пациентов, заболевших COVID-19, у которых развился диабетический кетоацидоз - состояние опасно высокого уровня сахара в крови, несмотря на то, что до поступления в больницу у них не было никаких признаков диабета или аномального уровня сахара в крови.
Сам по себе этот факт можно было бы ожидать у людей, госпитализированных с тяжелой инфекцией, говорит Ачили, потому что высокий уровень воспаления, возникающий в этой ситуации, снижает способность тканей реагировать на инсулин и накапливать сахар в крови. "Хорошо известно, что особенно у пожилых пациентов с ... пневмонией иногда развивается гипергликемия, вызванная стрессом, - говорит он. Это может способствовать более позднему развитию диабета у людей, у которых не было очевидных факторов риска заболевания, точно так же, как женщины, заболевшие гестационным диабетом во время беременности, имеют более высокий риск развития диабета второго типа в более позднем возрасте".
Механизм такой гипергликемии, вызванной стрессом, до конца не ясен, но в этом может быть виновато воспаление. Общей чертой COVID-19, и особенно тяжелого COVID-19, является неуправляемый иммунный ответ, который приводит к высокому уровню воспаления, характеризующемуся выработкой цитокинов. Фиорина говорит, что в своем исследовании он и его коллеги обнаружили, что у пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19, чрезвычайно высок уровень воспалительного цитокина IL-6. Инсулин-продуцирующие бета-клетки в поджелудочной железе имеют много рецепторов для IL-6, что может быть причиной того, что воспаление повреждает эти клетки и влияет на производство инсулина, говорит он. В недавнем исследовании они также показали, что воздействие на бета-клетки поджелудочной железы сывороткой, взятой у пациентов с COVID-19, провоцирует самоуничтожение бета-клеток.
Дополнительным подтверждением идеи о том, что SARS-CoV-2 оказывает разрушительное воздействие на эти клетки, вырабатывающие инсулин, является наблюдение Фиорины и коллег о том, что среди пациентов с высоким уровнем IL-6 и высоким уровнем глюкозы в крови, те, кто получал лечение тоцилизумабом, воздействующим на рецептор IL-6, показали большее снижение уровня сахара в крови, чем те, кто не получал препарат.
Помимо вызываемого им воспаления, SARS-CoV-2 может вызывать дисрегуляцию уровня сахара в крови благодаря способу взаимодействия вируса с клетками, говорит Аль-Али. Белок шипа на его поверхности соединяется с рецептором ACE2 на поверхности клетки-хозяина. Эти рецепторы находятся по всему организму, но, что очень важно, также на поверхности бета-клеток. "Взаимодействие белка спайка с рецептором ACE2 на поверхности бета-клеток поджелудочной железы может каким-то образом нарушить секрецию инсулина и все последующие процессы, которые могут привести к фенотипу диабета", - полагает Аль-Али.
Шарлотта Стинблок, изучающая клеточные стрессовые реакции в Университетской клинике Карла Густава Каруса в Дрездене, Германия, и ее коллеги показали в прошлом году, что вирус SARS-CoV-2 распространился по всей поджелудочной железе, в том числе в бета-клетках, у пациентов, умерших от COVID-19. Исследователи также нашли доказательства того, что клетки, вырабатывающие инсулин, подверглись запрограммированной клеточной смерти в ответ на инфекцию. Хотя у них была лишь неполная клиническая информация о пациентах, полученные данные позволили предположить, что у пациентов с более высоким уровнем сахара в крови было больше вируса в поджелудочной железе и больше рецепторов ACE2 на клетках поджелудочной железы.
Однако Стинблок отмечает, что эта закономерность не была постоянной. По ее словам, некоторые пациенты с высоким уровнем сахара в крови, которые умерли, имели низкий уровень рецепторов ACE2, в то время как у других все было наоборот. Она вспоминает пациентку с ожирением, которая очень быстро умерла от инфекции: "У нее была действительно высокая экспрессия ACE2, но при этом в ее организме можно было увидеть большое количество вируса". По словам Стинблок, полученные результаты свидетельствуют о том, что концентрация рецепторов АСЕ2 связана с риском и тяжестью гипергликемии у некоторых пациентов с тяжелой и смертельной формой COVID-19, но это не единственная часть головоломки COVID-19 и диабета.
Пандемия не только указала влияние инфекции SARS-CoV-2 на риск развития диабета, но и обозначила важность эффективного лечения существующего диабета. "Хорошо контролируемые диабетики не попадают в отделение COVID-19", - говорит Ачили, и высокий уровень сахара в крови приводит к ухудшению исхода COVID-19. "Это либо гипергликемия, либо стресс, связанный с ней, либо тот факт, что при плохом контроле у них возникает больше осложнений, так что функция их органов уже нарушена".
Фиорина утверждает, что врачи должны искать повышенный сахар в крови и диабет у людей с COVID-19, потому что если он есть, то можно использовать различные препараты для снижения сахара в крови. Зиммет говорит, что его больше всего беспокоят долгосрочные последствия этой потенциальной новой волны диагнозов диабета после заражения COVID-19. "Ситуация с диабетом действительно очень, очень серьезная, - говорит он. Это лишь одна из граней более серьезной проблемы длинного COVID и того, что Зиммет называет "главой 2" истории пандемии.
"Мы еще очень, очень далеки от того, чтобы быть готовыми к долгосрочным последствиям COVID-19".
