Новости

Исследователи из Лундского университета в Швеции обнаружили антитела, способные защитить от инфекции стрептококка А, а также редкую форму связывания антител, которая приводит к эффективному иммунному ответу против бактерий.     Это открытие может объяснить, почему так много вакцин против стрептококка группы А потерпели неудачу. Результаты исследования опубликованы в журнале EMBO Molecular medicine.    Антитела вырабатываются В-клетками после того, как их В-клеточный рецептор реагирует со специфическим антигеном в лимфоидной ткани. Созревание В-клеток и реакция антител эволюционировали, чтобы обеспечить необычайное разнообразие, позволяющее связываться с большинством чужеродных антигенов. События рекомбинации, а также соматические гипермутации приводят к появлению обширного репертуара вариабельных доменов антител. Активация В-клеток, клональная экспансия, созревание и переключение классов приводят к образованию антител IgG, которые обеспечивают длительную защиту от инфекционных агентов.    Стрептококк группы А - распространенный человеческий патоген, вызывающий значительную заболеваемость и смертность среди населения. Он является важным возбудителем как легких, так и тяжелых инвазивных инфекций. Бактерия выработала обширный набор мер противодействия иммунному ответу человека, включая устойчивость к фагоцитозу и несколько механизмов нацеливания на иммуноглобулины.    Одна из стратегий, используемых для поиска новых способов борьбы с бактериальными инфекциями, заключается в создании антител, ищущих свою цель. Сначала составляется карта антител, которые иммунная система организма вырабатывает в случае инфекции, а затем изучается их воздействие на иммунную систему. Таким образом, можно выявить антитела, которые можно использовать как для профилактики, так и для лечения во время текущей инфекции. Однако это сложный процесс, и многие попытки разработать лечение на основе антител против стрептококка А не увенчались успехом.    Нынешнее исследование показывает неожиданный способ взаимодействия антител со стрептококками группы А и, более конкретно, то, как они связываются с вероятно самым важным бактериальным белком, белком М, на поверхности клетки. Стрептококковый белок М, детерминанта вирулентности, имеет длинную свернутую структуру с различными регионами, которые обеспечивают различные белковые взаимодействия и связывают многие компоненты гуморального иммунного ответа.    "Мы обнаружили, что это происходит таким образом, который никогда не был описан ранее. Обычно антитело связывается одним из двух своих Y-образных плеч с белком-мишенью в одном месте, независимо от того, какое из двух плеч используется для связывания. Но мы увидели - и это очень важная информация - что два Y-образных рукава могут распознавать и связываться в разных местах одного и того же белка-мишени", - рассказал Понтус Норденфельт, один из авторов исследования.    Это означает, что два одинаковые плеча антитела могут связываться с двумя разными участками белка-мишени. Оказалось, что именно такое связывание необходимо для эффективной защиты, и поскольку оно, вероятно, встречается редко, исследователи считают, что это может объяснить, почему так много попыток создания вакцин против стрептококка группы А оказались безуспешными. Найдя антитело, которое присоединяется к белку М и тем самым привлекает внимание иммунной системы, можно предотвратить инфицирование.     Поэтому исследователи сосредоточились на изучении антител у пациентов, выздоровевших от стрептококковой инфекции группы А. Им удалось выделить три моноклональных антитела, нацеленных на белок М, у пациента, переболевшего стрептококковой инфекции группы А. Затем исследователи изучили на животных, можно ли использовать эти антитела в борьбе со стрептококками группы А. Оказалось, что антитела с вновь открытым механизмом связывания вызывают сильный иммунный ответ. Исследователи подали заявку на патент, основанный на выводах, изложенных в статье, и продолжат изучение антител.    "Это открывает возможности там, где предыдущие попытки создания вакцин не увенчались успехом, и означает, что использованные нами моноклональные антитела имеет потенциал для защиты от инфекции", - заключает Норденфельт.

Терапия активной рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей (РИМП) в основном сводится к использованию антибиотиков для достижения стерильности мочевыводящих путей.    Однако растущая частота резистентных к антибиотикам ИМП делает эту стратегию неустойчивой. Необходимы альтернативные терапевтические стратегии для повышения качества жизни и снижения неблагоприятных исходов для женщин с ИМП.     Перспективным источником терапии для лечения РИМП является модуляция или восстановление микробиома мочеполовой системы. Десятилетия медицинской догмы предполагали стерильность мочи и мочевыводящих путей, однако, большое количество работ установило существование микробиома мочеполовой системы человека. Таксономические анализы связывали дисбиоз микробиома мочеполовой системы с недержанием мочи, гиперактивным мочевым пузырем и раком мочевого пузыря.    Исследование 1600 близнецов показало, что увеличение разнообразия микробиома мочи связано с пожилым возрастом и что предыдущие ИМП, менопауза и генетика хозяина являются одними из наиболее значимых факторов, связанных с различиями в составе микробиома мочи. В недавних работах использовались культуральные методы, чтобы пролить свет на микробную экологию микробиома мочи у женщин в постменопаузе (ПМ) с ИМП.     Хотя женщины в ПМ были включены в предыдущие исследования, целенаправленное отображение этих работ в литературе только начинается. Фундаментальные знания о составе и функции урогенитального микробиома в контексте восприимчивости к ИМП отсутствуют. В результате взаимосвязь между микробиомом мочеполовой системы и восприимчивостью к ИМП у женщин в ПМ плохо изучена. В работе, опубликованной в 2021 году, показано, что у женщин в пременопаузе и у женщин в ПМ микробиота мочи отличается на уровне родов, что дает веские основания для характеристики урогенитального микробиома ПМ при урогенитальных заболеваниях.    Сообщается, что женский урогенитальный микробиом взаимосвязан с микробиомом влагалища. Например, D(-)лактат-продуцирующие лактобациллы, известные тем, что способствуют подкислению влагалища и защищают его от колонизации бактериальными и грибковыми патогенами, постоянно наблюдались в женском урогенитальном микробиоме в многочисленных независимых исследованиях. Лактобациллы могут непосредственно инактивировать урогенитальные патогены in vitro, а недавние работы показали, что фенил-молочная кислота, вырабатываемая Lactobacillus crispatus, является бактерицидной в отношении уропатогенных бактерий, включая уропатогенную Escherichia coli (UPEC).    В связи с этими наблюдениями возникает вопрос, выполняют ли эти защитные вагинальные лактобациллы аналогичную роль в урогенитальном микробиоме? Клиническое исследование 2011 года показало умеренное снижение заболеваемости РИМП среди женщин, принимавших интравагинальный пробиотик L. crispatus. Хотя это исследование проводилось среди женщин в пременопаузе и еще не подтверждено более крупным исследованием, оно позволяет предположить, что лактобактерии поддерживают здоровье мочевыводящих путей. Исследования также начали устанавливать связь между эстрогенной гормональной терапией (ЭГТ) и популяциями лактобацилл в мочеполовой системе. В 1993 году Raz et al. сообщили, что интравагинальная терапия эстриолом уменьшила частоту ИМП и увеличила популяции Lactobacillus во влагалище, а недавнее рандомизированное клиническое исследование показало значительное снижение частоты ИМП среди женщин, принимающих вагинальную ЭГТ, по сравнению с плацебо.    Учитывая геномное разнообразие, наблюдаемое внутри и между таксономическими кладами, для оценки функционального потенциала микробных сообществ необходима метагеномная информация, помимо обогащения последовательностей 16S рРНК. Для выявления генов и метаболических путей, связанных со здоровьем мочевыводящих путей, необходим целостный метагеномный анализ микробиома мочеполовой системы.     В данном исследовании мы представляем результаты полногеномного секвенирования урогенитального микробиома когорты женщин в ПМ, разделенных на три группы, определяемые историей ИМП и текущим статусом ИМП. Таксономический анализ биомаркеров выявил микробную сигнатуру, которая указывает на то, что в урогенитальном микробиоме сохраняется следы перенесенных ИМП. В данном исследовании мы также наблюдали ассоциацию между использованием ЭГТ и присутствием лактобацилл в микробиоме мочеполовой системы.    С помощью измерения метаболитов эстрогена в моче мы определили виды микроорганизмов мочеполовой системы, численность которых положительно или отрицательно коррелировала с концентрацией эстрогена в моче, и обнаружили, что различные таксоны коррелируют с эстрогеном у женщин с ИМП в анамнезе по сравнению с женщинами без ИМП. Наконец, мы обнаружили, что резистом (т.е.гены резистентности к противомикробным препаратам [ARGs]) урогенитального микробиома изменен у женщин с анамнезом РИМП даже при отсутствии активной инфекции. Наши результаты позволяют предположить, что таксономия и функциональный потенциал микробиома урогенитального тракта формируются под влиянием анамнеза ИМП и ЭГТ у женщин в ПМ.    Основные выводы исследования: Рецидивирующие ИМП изменяют состав урогенитального микробиома в постменопаузеСетевой анализ выявляет новые потенциальные взаимодействия между урогенитальными микробными таксонамиЭстроген в моче коррелирует с количеством Lactobacillus и Bifidobacterium в мочеРезистентность к противомикробным препаратам накапливается в урогенитальных микробиомах с историей рецидивирующих ИМП