Прогнозы ИИ могут помочь в обеспечении готовности к пандемии, однако они потребуют экспериментального подтверждения.
База данных прогнозируемых структур практически всех известных белков на Земле в настоящее время обновляется, чтобы лучше отражать некоторые из наименее изученных и наиболее смертоносных вирусов. 24 сентября исследователи добавили в базу данных структур белков AlphaFold более 8 000 димеров вирусных белков — пар взаимодействующих молекул. Этот ресурс содержит прогнозы трехмерной структуры белков, которые генерируются с помощью инструмента искусственного интеллекта AlphaFold2 и доступны для общественности. Добавленные белки относятся к 23 семействам вирусов, в каждом из которых есть виды, заражающие человека, и являются частью запуска «портала готовности к пандемии» в рамках широко используемой и общедоступной базы данных AlphaFold.
В начале этого года исследователи добавили в базу данных прогнозируемые структуры 1,7 миллиона пар взаимодействующих белков из 20 широко изученных организмов, включая человека, мышей и бактерий, вызывающих туберкулез. Это стало первым случаем включения белковых комплексов — таких как ферменты, состоящие из двух идентичных белковых цепей — в базу данных AlphaFold, которую ведет Европейский институт биоинформатики при Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL-EBI) в Великобритании. «Многие вирусные белки действуют не по отдельности, а совместно с партнерами», — объясняет Джо Гроув, молекулярный вирусолог из Университета Глазго (Великобритания), который участвовал в работе по добавлению вирусных комплексов в базу данных.
Хотя база данных, число пользователей которой превышает три миллиона, содержит прогнозируемые структуры большинства известных белков, вирусы оставались «слепым пятном», отмечает Гроув. Для многих отдельных белков, таких как белки, обнаруживаемые в флавивирусах, к которым относятся вирусы Зика и денге, отсутствуют высококачественные записи. Это связано с тем, что при репликации некоторых вирусов их молекулы РНК сначала транслируются в так называемый полипротеин, который затем расщепляется на отдельные функциональные молекулы. Поэтому по генетической последовательности вируса не всегда ясно, где начинается и заканчивается вирусный белок, что может приводить к неполным прогнозам структуры.
Чтобы исправить эту ситуацию, исследователи из Швейцарского института биоинформатики определили точные последовательности тысяч вирусных белков, выделяемых из полипротеинов. В общей сложности Гроув и исследователи из различных организаций по всему миру проанализировали последовательности 41 774 белков примерно 2 800 вирусов, включая вирусы, вызывающие оспу, корь и гепатит B. Используя эти последовательности, исследователи с помощью AlphaFold2 спрогнозировали структуры 40 746 гомодимеров — пар идентичных, взаимодействующих белковых цепей — и почти 1,7 миллиона гетеродимеров, в которых пары состоят из разных молекул. Однако из них только 2 749 гомодимеров и 5 279 гетеродимеров были признаны достаточно точными для включения в базу данных AlphaFold (однако все прогнозы были обнародованы).
В этих прогнозах отсутствуют молекулы углеводов, которые декорируют многие вирусные белки и помогают им ускользать от иммунного обнаружения. Многие вирусные белки также функционируют в комплексах, превышающих по размеру димеры. Например, спайковый белок, позволяющий SARS-CoV-2 и другим коронавирусам инфицировать клетки-хозяева, состоит из трёх идентичных белков, как и белок, обеспечивающий проникновение ВИЧ в клетку. По словам Гроува, прогнозы димеров для таких комплексов во многих случаях не будут включены в базу данных AlphaFold, поскольку их прогнозы димеров оказались недостаточно точными.
Самир Веланкар, биоинформатик из EMBL-EBI, участвующий в проекте, отмечает, что включение таких прогнозов «тримеров» является очевидным следующим шагом. Однако в случае более крупных комплексов не всегда ясно, из скольких копий каждого компонента они состоят. Гроув с нетерпением ждет возможности углубиться в данные, чтобы продолжить свои исследования белков проникновения вирусов. «Настоящая проверка на практике будет заключаться в том, чтобы обнародовать эти данные и дать возможность таким командам, как моя, начать их детальное изучение», — говорит он. "Только время покажет, помогут ли прогнозы по вирусным белкам улучшить нашу способность реагировать на следующую пандемию — которая, вероятно, будет вызвана вирусом, о котором пока никто и не подозревает", — считает Эдвард Холмс, вирусолог из Сиднейского университета в Австралии. Но они, несомненно, помогут исследователям составить более полную картину вирусов. «Это важнейший ресурс для понимания разнообразия, эволюции и функций вирусов», — утверждает он.
Йенс Боссе, вирусолог из Центра структурной системной биологии (Германия), отмечает, что эти прогнозы будут особенно полезны для вирусов, которые пока недостаточно изучены, а также для обеспечения готовности к пандемии. «Открытый доступ к этим прогнозам — это значительный шаг вперед для вирусологии». Однако он и другие учёные предупреждают: то, что по прогнозам белки должны образовывать комплекс, ещё не означает, что они действительно это делают в реальности. Его группа обнаружила, что прогнозы AlphaFold в отношении белковых комплексов патогенов не так точны, как в случае с человеческими белками. В препринте, опубликованном в начале этого года, Боссе и его коллеги сгенерировали прогнозы AlphaFold для тысяч димеров белков герпесвирусов. Из 83 прогнозов с «высокой степенью достоверности» для белков, обнаруженных в HSV-1 — вирусе, вызывающем герпес на губах, — экспериментально удалось подтвердить только 30 комплексов, большинство из которых ранее не были известны. Существует острая потребность в быстрых и масштабируемых экспериментальных инструментах, способных подтверждать прогнозы, подобные тем, что были обнародованы на этой неделе в базе данных AlphaFold, — говорит Боссе, — чтобы «не отставать от волны прогнозов и превращать их в надежные биологические выводы».
