Кровь, взятая у пациентов вскоре после инфицирования SARS-CoV-2 может указать, кто с наибольшей вероятностью попадет в больницу, показало исследование, проведенное под руководством ученых Стэнфордского медицинского института.
"Мы выявили ранний биомаркер риска развития тяжелых симптомов", - говорит Тайя Ванг, доцент кафедры инфекционных заболеваний, микробиологии и иммунологии. "И мы обнаружили, что антитела, вызванные мРНК-вакциной - в данном случае вакциной компании Pfizer - отличаются по важным и полезным параметрам от антител людей, инфицированных SARS-CoV-2, у которых позже развиваются тяжелые симптомы". В конечном итоге, результатом может стать тест, который, будучи проведенным вскоре после положительного результата COVID-19, поможет врачам сосредоточить внимание на тех, кто больше всего нуждается в помощи. Статья с описанием результатов исследования была опубликована в журнале Nature Immunology.
"Тяжелый COVID-19 - это в основном гиперинфекционное заболевание, особенно в легких", - говорит Ванг. "Мы задались вопросом, почему у меньшинства людей развивается эта чрезмерная воспалительная реакция, в то время как у большинства людей ее нет".
Чтобы выяснить это, Ванг и ее коллеги собрали образцы крови 178 взрослых людей, у которых был выявлен COVID-19. На момент тестирования симптомы у этих людей были, как правило, слабыми. По прошествии времени у 15 участников развились симптомы настолько серьезные, что они попали в отделение неотложной помощи. Анализируя антитела в образцах крови, взятых у участников исследования в день сдачи анализа на коронавирус и 28 дней спустя, исследователи выявили некоторые заметные различия между теми, у кого развились тяжелые симптомы, и теми, у кого их не было.
Удивительной особенностью антител является то, что их цепи могут принимать множество пространственных форм. В результате пространственное и электрохимическое разнообразие областей, определяемых цепями антител и их пересечениями, настолько велико, что в совокупности антитела противостоят всему чужому. Если форма и электрохимия антител дополняют характеристику патогена, оно прочно прилипает к нему. Иногда прилипание происходит не в том месте, где нужно, но в любом случае, в результате адгезии образуется так называемый иммунный комплекс, который привлекает иммунные клетки к этому месту.
Исследователи обнаружили, что в то время как многие участники, у которых симптомы оставались легкими, с самого начала имели здоровый уровень нейтрализующих антител к SARS-CoV-2, а у участников, которые были госпитализированы, первоначально уровень нейтрализующих антител был минимальным или вообще не обнаруживался, хотя их иммунные клетки начали вырабатывать их позже в ходе инфекции.
Вторая находка связана с часто игнорируемым структурным аспектом цепей антител: они покрыты различными молекулами сахаров, соединенных между собой. Состав этих сахарных цепочек влияет на то, насколько воспалительным будет иммунный комплекс. Многие типы иммунных клеток имеют рецепторы для этих покрытых сахарами цепей антител. Ключевым результатом нового исследования стало то, что у участников, прогрессировавших до тяжелой формы COVID-19, сахарные цепи некоторых антител, нацеленных на SARS-CoV2, имели дефицит сахара, называемого фукозой. Этот дефицит был очевиден в тот день, когда эти "прогрессирующие" впервые сдали положительный анализ. Таким образом, он не был результатом тяжелой инфекции, а предшествовал ей. Кроме того, иммунные клетки этих пациентов отличались чрезвычайно высоким уровнем рецепторов для антител, содержащих недостаток фукозы. Такие рецепторы, называемые CD16a, известны тем, что усиливают воспалительную активность иммунных клеток.
"Некоторое воспаление абсолютно необходимо для эффективного иммунного ответа", - говорит Ванг. "Но слишком сильное воспаление может вызвать проблемы, как, например, массивное воспаление, которое мы наблюдаем в легких людей, чьи иммунные системы не смогли быстро блокировать SARS-CoV-2 после заражения" - например, потому что их ранний иммунный ответ не выработал достаточно нейтрализующих антител к вирусу.
Ученые также изучили антитела, появившиеся у 29 взрослых после получения первой и второй доз мРНК-вакцины компании Pfizer. Они сравнили эти антитела с антителами взрослых, у которых не развилась тяжелая форма заболевания примерно через месяц после вакцинации или заражения; они также сравнили их с антителами людей, госпитализированных с COVID-19. Две дозы вакцины привели к общему высокому уровню нейтрализующих антител. Кроме того, содержание фукозы в антителах было высоким в группах вакцинированных и с легкой симптоматикой, но низким у госпитализированных лиц.
Ванг и ее коллеги проверили свои результаты на мышах, которые были биоинженерно сконструированы таким образом, что их иммунные клетки имели на своей поверхности человеческие рецепторы для антител. Они нанесли иммунные комплексы - извлеченные, в зависимости от ситуации, от пациентов с высоким уровнем антител с дефицитом фукозы, пациентов с нормальным уровнем или вакцинированных взрослых - на дыхательные пути мышей. Через четыре часа исследователи заметили, что экстракты иммунных комплексов с дефицитом фукозы вызвали сильную воспалительную реакцию в легких мышей. Ни экстракты с нормальной фукозой, ни экстракты вакцинированных людей не оказывали такого эффекта. Когда эксперимент был повторен на аналогичных мышах, у которых биоинженерным путем был создан дефицит CD16a, такой гиперинтенсивной воспалительной реакции в их легких не наблюдалось.
Ванг отмечает, что выявленные исследователями иммунологические факторы - заторможенный ответ нейтрализующих антител, недостаточное количество фукозы в сахарных цепях, прикрепленных к антителам, и избыток рецепторов для антител с недостатком фукозы - каждый из них сам по себе слабо предсказывает тяжесть COVID-19. Но в совокупности они позволили ученым прогнозировать течение болезни с точностью около 80%.
Ученые предполагают, что обилие CD16a на иммунных клетках и относительное отсутствие фукозы в сахарных цепях антител могут быть вполне взаимосвязанными явлениями у некоторых людей, и хотя ни одного из этих факторов по отдельности недостаточно, чтобы после заражения SARS-CoV-2 вызывать тяжелые воспалительные симптомы, их сочетание приводит к разрушительной воспалительной перегрузке.
