Препараты, схожие с клеточными мишенями патогена, могут предотвращать инфекцию.
По мере того, как борьба с COVID-19 продолжается, а вирус продолжает мутировать, вакцины и несколько препаратов моноклональных антител теряют свою эффективность. Это придало дополнительную актуальность стратегии профилактики и лечения заболевания, которая теоретически может остановить все варианты SARS-CoV-2.
Новая идея заключается в том, чтобы насытить организм белками, имитирующими рецептор ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) - белок клеточной поверхности, который SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетки. Эти приманки будут связываться с белком шипа вируса, обезвреживая его. Эти молекулы могут как защитить людей от инфицирования, так и помочь пациентам с COVID-19 вывести вирус из организма.
Одна из таких ложных молекул ACE2 недавно прошла первичные испытания на безопасность на людях и в ближайшее время ожидается начало испытаний других вариантов молекул-приманок. В новом препринте также показано, что введение мышам гена, кодирующего приманку, может обеспечить долговременную защиту и помочь миллионам пациентов с ослабленным иммунитетом, которые не могут дать надежный иммунный ответ на вакцины. Успех в борьбе с COVID-19 может также стимулировать усилия по разработке приманок против других инфекционных заболеваний, от гриппа до лихорадки Эбола.
"Эти [соединения] могут изменить ход событий", - утверждает Эрик Проко, биохимик из Cyrus Biotechnology, биотехнологической компании, работающей над коммерциализацией приманок для борьбы с COVID-19 и цитомегаловирусом человека.
Исследовательские группы в течение многих лет изучали идею создания рецепторов-приманок для ВИЧ и некоторых других вирусов, но по разным причинам не добились значительных успехов в клинической практике. Эта стратегия была изучена во время вспышки тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) два десятилетия назад. В 2005 году Йозеф Пеннингер, молекулярный биолог, работавший тогда в Институте молекулярной биологии в Вене, и его коллеги обнаружили, что коронавирус SARS, родственник SARS-CoV-2, связывается с ACE2 у мышей. Этот рецепторный белок обычно помогает регулировать кровяное давление и другие метаболические процессы, но он также может способствовать развитию таких заболеваний, как легочная недостаточность. Команда Пеннингера синтезировала только ту часть ACE2, которая выступает над поверхностью клетки и подвергается воздействию вируса. Они показали, что эта приманка частично защищает мышей от легочной недостаточности и других симптомов, вызванных дисфункцией АСЕ2. Но они не успели испытать свою приманку на животных с атипичной пневмонией до завершения первоначальной вспышки.
Когда в конце 2019 года появился SARS-CoV-2, Пеннингер и его коллеги снова принялись за дело. После того как его группа и другие исследователи показали, что ACE2 является мишенью и для SARS-CoV-2, они достали с полки свои приманки. Молекулы оказались эффективными против инфекции SARS-CoV-2 в клеточных культурах и у мышей и Пеннингер предоставил лицензию на эту стратегию австрийской компании APEIRON Biologics, которую он ранее основал. Она организовала небольшие испытания на людях инъекционной формы приманки ACE2. Белок оказался безопасным - прежде всего, он не вызывал аномалий кровяного давления или других метаболических проблем, но он не оказал значительного влияния на снижение тяжести COVID-19.
Пеннингер утверждает, что, скорее всего, это произошло потому, что препарат был введен пациентам на относительно поздней стадии заболевания. Сейчас компания работает над ингаляционным вариантом препарата и в прошлом году завершила первоначальное исследование безопасности на людях. Хотя компания еще не опубликовала результаты, Пеннингер, который видел эти данные, говорит: "Нет причин не продвигать [это соединение] вперед", как в качестве лечения, если оно будет применяться достаточно рано, так и в качестве профилактики.
Другие группы также подхватили идею приманки, создавая новые версии, разработанные для более длительного пребывания в организме и более тесного связывания с белком шипа вируса, что позволяет снизить необходимую дозу. Например, в 2020 году исследователи под руководством Дэвида Бейкера, разработчика белков в Университете Вашингтона, создали приманку, состоящую из трех копий области связывания ACE2, что соответствует трехкомпонентной симметрии ACE2 на клеточных мембранах. Испытания на клетках и мышах, инфицированных SARS-CoV-2, показали высокую эффективность приманки в блокировании инфекции. После этого команда Бейкера заключила партнерство с южнокорейской компанией SK Bioscience, которая заявила, что планирует начать испытания на безопасность для человека в конце этого года.
Эрик Проко пошел другим путем. Следуя давно используемой стратегии повышения эффективности препаратов на основе антител, Проко и его коллеги соединили так называемый Fc-регион человеческого антитела с приманкой ACE2. Fc-область заставляла его образовывать пары, которые более плотно связывались с белком шипа. Проко и его коллеги также мутировали приманки, чтобы еще больше увеличить силу их связывания и не дать им разрезать другие белки, что является частью естественной функции ACE2. Изменения оказались настолько эффективными в защите мышей от SARS-CoV-2, что Проко присоединился к компании Cyrus, которая планирует начать клинические испытания этого соединения.
Недавно Натаниэль Ландау, микробиолог из Нью-Йоркского университета, и его коллеги опубликовали результаты, показывающие, что приманка, аналогичная приманке Проко, защищает мышей от заражения многими из последних разновидностей Омикрона, которые эволюционировали, чтобы избежать действия антител, которые работают против оригинального вируса SARS-CoV-2. Исследователи считают, что приманки, напротив, вряд ли потеряют свою эффективность. Если SARS-CoV-2 все-таки эволюционирует, чтобы предотвратить связывание приманок, способность самого вируса связываться с клетками и заражать их, вероятно, также пострадает.
"Это ставит вирусам шах и мат",
- говорит Ландау, опубликовавший результаты исследования 2 января в препринте на сайте bioRxiv.
Исследователи из Нью-Йоркского университета пошли еще дальше. Организм быстро разрушает дозу вдыхаемых или вводимых приманок. Но во втором препринте, опубликованном 12 января на сайте bioRxiv, ученые сообщили, что они упаковали ген приманки в вирусы, обычно используемые в качестве "векторов" для доставки генов. Введя небольшую дозу вируса мышам, они показали, что векторы заражают мышечные клетки, заставляя их вырабатывать приманку, которая затем защищает животных от инфекции на срок до 2 месяцев.
Ландау признает, что регулирующие органы вряд ли одобрят генную терапию, направленную на SARS-CoV-2 у здоровых людей. Однако, добавляет он, "она может быть чрезвычайно полезной для людей с ослабленным иммунитетом, которые не могут выработать эффективный иммунный ответ" ни на естественную инфекцию, ни на вакцину. Гуанпинг Гао, эксперт по генной терапии в Массачусетском университете, соглашается с ним, говоря: "У этого проекта большой потенциал". Другие отмечают, однако, что иммунная система часто борется с вирусными векторами, что может ограничить эффективность подхода для предотвращения COVID-19.
Однако использование приманок для подавления SARS-CoV-2 может стать только началом. Коллега Бейкера Лорен Картер, фармацевтический биоинженер, отмечает, что группа Бейкера и другие специалисты уже разрабатывают новые или усовершенствованные приманки для борьбы с вирусами оспы, гриппа, ВИЧ и Эболы. "Это может стать авангардом профилактики пандемий", - говорит она. "Все, что нам нужно, - это структура [вирусной мишени] для борьбы с ней".
