Более высокая доза антибиотика, безопасная для больных туберкулезом, вероятно, более эффективна при лечении самой смертоносной формы туберкулезаБолее высокая доза антибиотика, безопасная для больных туберкулезом, вероятно, более эффективна при лечении самой смертоносной формы туберкулеза
Исследование, проведенное на животных моделях, показало, что высокие дозы широко используемого антибиотика рифампина могут безопасно лечить и сокращать продолжительность лечения самой смертоносной формы туберкулеза, поражающей мозг, что потенциально повышает выживаемость пациентов и снижает вероятность длительных негативных последствий заболевания.
Дополнительные исследования на небольшом количестве людей также пролили свет на то, как рифампин распространяется по организму, включая мозг, и как уровень рифампина может меняться во время лечения. Предыдущие исследования показали, что самая смертоносная форма туберкулеза, туберкулезный менингит, поражает более 100 000 человек ежегодно, повреждая ткани мозга и даже приводя к летальному исходу, особенно среди маленьких детей и пациентов с ВИЧ из-за ослабленной иммунной системы. Лечение обычно требует длительных курсов антибиотиков и контроля за соблюдением терапии. В работе, опубликованной в Journal of Clinical Investigation, ученые из Johns Hopkins Medicine показали, что более высокие дозы рифампина могут более эффективно лечить туберкулезный менингит, быстрее убивая бактерии и не усиливая воспаление мозга.
"Исходя из клинических наблюдений и предыдущих исследований, большинство людей с туберкулезным менингитом умирают и, даже если их лечат, могут иметь продолжительные повреждения мозга, поскольку трудно распознать болезнь на ранних, более поддающихся лечению стадиях", - говорит первый автор исследования, Камило Руис-Бедойя, научный сотрудник по педиатрическим инфекционным заболеваниям в Университете Джона Хопкинса. Лечение туберкулезного менингита длительное и может занимать до 12 месяцев. Более короткие схемы лечения могут привести к снижению затрат и лучшим результатам для пациентов.
Стандартной терапией при туберкулезном менингите является комбинация антибиотиков, включая рифампин, препарат 50-летней давности, который является одним из основных в глобальной борьбе с туберкулезом. Однако рекомендуемая в настоящее время доза рифампина (10-15 мг/кг/день), принимаемая перорально, не приводит к достаточному уровню рифампина в мозге для уничтожения микобактерий. Это происходит из-за гематоэнцефалического барьера, ограничивает эффективность препарата и что может привести к развитию резистентных к антибиотикам штаммов. Предыдущие клинические исследования показали противоречивые результаты относительно того, являются ли более высокие дозы рифампина более эффективным методом лечения туберкулезного менингита.
Группа провела исследования на мышах и кроликах с туберкулезным менингитом, чтобы оценить пероральный режим приема рифампина в высокой дозе (35 мг/кг/день). "Одни животные получали высокодозную схему, а другие - стандартную. Мы также использовали современные методы позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и компьютерной томографии (КТ) для выявления очагов инфекции в головном мозге, а также для отслеживания проникновения и распространения препарата", - рассказывает Руис-Бедойя.
Исследователи обнаружили в обеих животных моделях туберкулезного менингита, что режим лечения высокими дозами рифампина убивал туберкулезные бактерии, обнаруженные в тканях мозга, в 10 раз быстрее и уже через две недели после начала лечения. При введении гораздо более высокой дозы рифампина также достигались гораздо более высокие уровни рифампина в мозге и спинномозговой жидкости, чем при стандартной дозе, при этом воспаление мозга не усиливалось. Однако уровень рифампина снизился через две недели после начала лечения. "Способ, которым работает рифампин, заключается в том, что чем больше его получает пациент, тем эффективнее его антибактериальное действие", - говорит Руис-Бедойя. "Поэтому введение рифампина в первые две недели лечения важно для быстрого уничтожения инфекции, но это также важно для предотвращения дальнейшего воспаления и последующего повреждения мозга".
Кроме того, авторы исследования провели визуализационные исследования у 12 пациентов с туберкулезом, включая одного с туберкулезным менингитом. Используя визуализацию ПЭТ, специалисты изучили, как рифампин перемещается по организму, включая мозг, и как изменяется его уровень во время лечения у 12 пациентов с легочным туберкулезом или туберкулезным менингитом.
В ходе ретроспективного анализа группа также изучила медицинские карты четырех пациентов, проходивших лечение с июля 2011 года по июль 2021 года с подтвержденным туберкулезным менингитом, которым во время лечения туберкулеза была проведена МРТ. Цель заключалась в том, чтобы увидеть, как туберкулез и лечение повлияли на состояние гематоэнцефалического барьера пациентов. Они обнаружили, что изменения в состоянии гематоэнцефалического барьера у пациентов были разделены по отделам и менялись со временем, что свидетельствует о том, что уровень рифампина менялся в различных областях мозга, а также значительно снижался с течением времени по мере лечения.
"Одним из интересных результатов было то, что уровни рифампина и маркеры воспаления в ЦСЖ, которая действует как своеобразная прокладка между мозгом и черепом, существенно отличались от уровней внутри мозга. Это важно, поскольку анализ ЦСЖ обычно используется во многих исследованиях для изучения того, что происходит в мозге, но теперь мы знаем, что анализ ЦСЖ может не отражать полной картины", - отмечает Руис-Бедойя.
Основываясь на своих результатах, авторы считают, что их животные модели туберкулезного менингита могут быть использованы для оценки и определения приоритетности перспективных методов лечения до их оценки в клинических испытаниях, а также могут быть объединены с методами визуализации для получения подробной информации о том, как лекарственные препараты проникают в мозг и распространяются по организму.
Исследователи отметили ограничения своего исследования. Например, группа проводила исследование в разные временные точки на ранних этапах лечения - до шести недель. "Хотя лечение туберкулезного менингита антибиотиками обычно длится 12 месяцев, большинство смертей и неврологических повреждений при туберкулезном менингите происходит на ранних этапах лечения, что подчеркивает необходимость раннего вмешательства при туберкулезном менингите", - говорит Руис-Бедойя. Если дальнейшие исследования подтвердят их результаты, то, по мнению исследовательской группы, режим применения высоких доз рифампина может предотвращать смертельные случаи от туберкулезного менингита.
