Исследование, проведенное на животных моделях, показало, что высокие дозы широко используемого антибиотика рифампина могут безопасно лечить и сокращать продолжительность лечения самой смертоносной формы туберкулеза, поражающей мозг, что потенциально повышает выживаемость пациентов и снижает вероятность длительных негативных последствий заболевания.
Дополнительные исследования на небольшом количестве людей также пролили свет на то, как рифампин распространяется по организму, включая мозг, и как уровень рифампина может меняться во время лечения. Предыдущие исследования показали, что самая смертоносная форма туберкулеза, туберкулезный менингит, поражает более 100 000 человек ежегодно, повреждая ткани мозга и даже приводя к летальному исходу, особенно среди маленьких детей и пациентов с ВИЧ из-за ослабленной иммунной системы. Лечение обычно требует длительных курсов антибиотиков и контроля за соблюдением терапии. В работе, опубликованной в Journal of Clinical Investigation, ученые из Johns Hopkins Medicine показали, что более высокие дозы рифампина могут более эффективно лечить туберкулезный менингит, быстрее убивая бактерии и не усиливая воспаление мозга.
"Исходя из клинических наблюдений и предыдущих исследований, большинство людей с туберкулезным менингитом умирают и, даже если их лечат, могут иметь продолжительные повреждения мозга, поскольку трудно распознать болезнь на ранних, более поддающихся лечению стадиях", - говорит первый автор исследования, Камило Руис-Бедойя, научный сотрудник по педиатрическим инфекционным заболеваниям в Университете Джона Хопкинса. Лечение туберкулезного менингита длительное и может занимать до 12 месяцев. Более короткие схемы лечения могут привести к снижению затрат и лучшим результатам для пациентов.
Стандартной терапией при туберкулезном менингите является комбинация антибиотиков, включая рифампин, препарат 50-летней давности, который является одним из основных в глобальной борьбе с туберкулезом. Однако рекомендуемая в настоящее время доза рифампина (10-15 мг/кг/день), принимаемая перорально, не приводит к достаточному уровню рифампина в мозге для уничтожения микобактерий. Это происходит из-за гематоэнцефалического барьера, ограничивает эффективность препарата и что может привести к развитию резистентных к антибиотикам штаммов. Предыдущие клинические исследования показали противоречивые результаты относительно того, являются ли более высокие дозы рифампина более эффективным методом лечения туберкулезного менингита.
Группа провела исследования на мышах и кроликах с туберкулезным менингитом, чтобы оценить пероральный режим приема рифампина в высокой дозе (35 мг/кг/день). "Одни животные получали высокодозную схему, а другие - стандартную. Мы также использовали современные методы позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и компьютерной томографии (КТ) для выявления очагов инфекции в головном мозге, а также для отслеживания проникновения и распространения препарата", - рассказывает Руис-Бедойя.
Исследователи обнаружили в обеих животных моделях туберкулезного менингита, что режим лечения высокими дозами рифампина убивал туберкулезные бактерии, обнаруженные в тканях мозга, в 10 раз быстрее и уже через две недели после начала лечения. При введении гораздо более высокой дозы рифампина также достигались гораздо более высокие уровни рифампина в мозге и спинномозговой жидкости, чем при стандартной дозе, при этом воспаление мозга не усиливалось. Однако уровень рифампина снизился через две недели после начала лечения. "Способ, которым работает рифампин, заключается в том, что чем больше его получает пациент, тем эффективнее его антибактериальное действие", - говорит Руис-Бедойя. "Поэтому введение рифампина в первые две недели лечения важно для быстрого уничтожения инфекции, но это также важно для предотвращения дальнейшего воспаления и последующего повреждения мозга".
Кроме того, авторы исследования провели визуализационные исследования у 12 пациентов с туберкулезом, включая одного с туберкулезным менингитом. Используя визуализацию ПЭТ, специалисты изучили, как рифампин перемещается по организму, включая мозг, и как изменяется его уровень во время лечения у 12 пациентов с легочным туберкулезом или туберкулезным менингитом.
В ходе ретроспективного анализа группа также изучила медицинские карты четырех пациентов, проходивших лечение с июля 2011 года по июль 2021 года с подтвержденным туберкулезным менингитом, которым во время лечения туберкулеза была проведена МРТ. Цель заключалась в том, чтобы увидеть, как туберкулез и лечение повлияли на состояние гематоэнцефалического барьера пациентов. Они обнаружили, что изменения в состоянии гематоэнцефалического барьера у пациентов были разделены по отделам и менялись со временем, что свидетельствует о том, что уровень рифампина менялся в различных областях мозга, а также значительно снижался с течением времени по мере лечения.
"Одним из интересных результатов было то, что уровни рифампина и маркеры воспаления в ЦСЖ, которая действует как своеобразная прокладка между мозгом и черепом, существенно отличались от уровней внутри мозга. Это важно, поскольку анализ ЦСЖ обычно используется во многих исследованиях для изучения того, что происходит в мозге, но теперь мы знаем, что анализ ЦСЖ может не отражать полной картины", - отмечает Руис-Бедойя.
Основываясь на своих результатах, авторы считают, что их животные модели туберкулезного менингита могут быть использованы для оценки и определения приоритетности перспективных методов лечения до их оценки в клинических испытаниях, а также могут быть объединены с методами визуализации для получения подробной информации о том, как лекарственные препараты проникают в мозг и распространяются по организму.
Исследователи отметили ограничения своего исследования. Например, группа проводила исследование в разные временные точки на ранних этапах лечения - до шести недель. "Хотя лечение туберкулезного менингита антибиотиками обычно длится 12 месяцев, большинство смертей и неврологических повреждений при туберкулезном менингите происходит на ранних этапах лечения, что подчеркивает необходимость раннего вмешательства при туберкулезном менингите", - говорит Руис-Бедойя. Если дальнейшие исследования подтвердят их результаты, то, по мнению исследовательской группы, режим применения высоких доз рифампина может предотвращать смертельные случаи от туберкулезного менингита.
