Ежегодно в мире 10 млн. человек заболевают туберкулезом и 1,4 млн. умирают от этого заболевания.
Тот факт, что излечение не всегда достигается при плановом лечении, отчасти может быть связан с тем, что пациенты не соблюдают 6-месячную схему лечения, рекомендованную Всемирной организацией здравоохранения. Сокращение продолжительности лечения до 4 месяцев может улучшить приверженность пациентов лечению и повысить показатели завершения терапии и излечения. Кроме того, сокращение продолжительности лечения может уменьшить экономические затраты на лечение пациентов.
Рифампицин является краеугольным камнем современной терапии благодаря своей способности уничтожать не только микобактерии туберкулеза (МТБ), подвергающиеся быстрому метаболизму, но и персистирующие микобактерии, считающиеся причиной большинства рецидивов. Современная стандартная доза рифампицина (10 мг/кг) - это минимально эффективная доза, исторически выбранная с учетом фармакокинетических параметров, проблем токсичности и стоимости. Однако последующие исследования на животных моделях показали, что высокие дозы рифампицина приводят к более быстрой стерилизации и, в частности, к дозозависимой эрадикации персистирующих микобактерий, что позволяет сократить продолжительность лечения без рецидивов. Кроме того, рандомизированные контролируемые исследования пациентов, получавших более высокие дозы рифампицина (от 15 до 35 мг/кг), показали более высокие показатели конверсии культур без увеличения числа серьезных нежелательных явлений.
Рифапентин также оценивался для лечения легочного туберкулеза. В недавнем исследовании, проведенном Консорциумом по испытаниям туберкулеза (TBTC) Центра по контролю и профилактике заболеваний и Группой клинических испытаний синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) Национального института здоровья США, 4-месячная схема, включающая ежедневный прием рифапентина (1200 мг) и моксифлоксацина, соответствовала критериям неперспективности, а результаты были сопоставимы с результатами стандартной 6-месячной схемы. Однако рифампицин имеет ряд существенных преимуществ перед рифапентином, включая меньшее связывание с белками и лучшее распределение в тканях полостей. Кроме того, рифампицин недорог, доступен повсеместно и используется в рамках национальных программ, что позволяет предположить, что если 4-месячная схема на основе рифампицина окажется эффективной, то препятствий для ее внедрения будет немного.
Таким образом, целью данного рандомизированного исследования по оценке токсичности и эффективности 1200 мг и 1800 мг рифампицина при туберкулезе легких (RIFASHORT) была оценка эффективности и безопасности более высокой дозы рифампицина в 1200 или 1800 мг/сут. Цель заключалась в накоплении доказательств, подтверждающих возможность его использования для более быстрой и надежной стерилизации легких и сокращения продолжительности лечения до 4 месяцев.
Методы
Взрослые, у которых был диагностирован чувствительный к рифампицину туберкулез легких, были рандомизированы на 6-месячную контрольную схему лечения, аналогичную 4-месячную схему лечения рифампицином в дозе 1200 мг/сут (схема исследования 1 [SR1]) или 4-месячную схему лечения рифампицином в дозе 1800 мг/сут (схема исследования 2 [SR2]). Сбор образцов мокроты проводился через регулярные промежутки времени. Первичной конечной точкой была совокупность неудач в лечении и рецидивов у участников с положительным мазком мокроты на исходном уровне. Поле непереносимости составило 8 процентных пунктов. При использовании последовательности упорядоченных гипотез сначала проверялась неперспективность SR2.
Результаты
В период с января 2017 г. по декабрь 2020 г. в шести странах в исследование было включено 672 пациента, в том числе 191 - в контрольную группу, 192 - в группу SR1 и 195 - в группу SR2. Непереносимость не была продемонстрирована. Частота благоприятных ответов составила 93, 90 и 87% в контрольной группе, группах SR1 и SR2 соответственно, что соответствует разнице абсолютного риска в 6,3 процентных пункта по сравнению с группой SR2. Доля участников, столкнувшихся с нежелательными явлениями 3 или 4 степени тяжести, составила 4,0, 4,5 и 4,4% в контрольной группе, группах SR1 и SR2 соответственно.
Выводы
Четырехмесячные схемы лечения высокими дозами рифампицина не имели дозолимитирующей токсичности и побочных эффектов, но не удовлетворяли критериям непереносимости по сравнению со стандартной 6-месячной контрольной схемой лечения туберкулеза легких.
