Многим инфекциям, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП) предшествует колонизация возбудителем инфекции; риск последующего инфицирования колонизированных пациентов повышается при использовании инвазивных устройств, хирургических вмешательствах, а также при приеме антибиотиков для профилактики или лечения не связанной с инфекцией.
Патогены, вызывающие ИСМП, могут передаваться при прямом или непрямом контакте как от бессимптомно колонизированных, так и от симптоматически инфицированных пациентов. Передача другим лицам, подверженным риску колонизации, инфекции или тому и другому, особенно важна, поскольку многие факторы риска колонизации совпадают с факторами риска инфекции. Вновь колонизированные или инфицированные люди становятся потенциальными вторичными резервуарами для передачи инфекции. Таким образом, снижение патогенного бремени у колонизированных пациентов может уменьшить риск не только для первоначально колонизированного человека, но и для всей популяции. В данной статье мы обсуждаем существующие стратегии снижения патогенного бремени, которые в разной степени деколонизируют пациентов, доказательства эффективности в профилактике инфекций, потенциальные будущие методы лечения, использующие колонизационную резистентность, обеспечиваемую микробиомом, и нерешенные задачи в этой области для содействия профилактике инфекций и безопасности пациентов.
Роль колонизации в патогенезе
Человеческое тело постоянно колонизировано микроорганизмами (т.е. микробиотой), а также связанными с ними метаболитами и непосредственным окружением (т.е. микробиомом), которые оказывают значительное влияние на здоровье и самочувствие человека. Наиболее распространенные в кишечнике, ротовой полости, коже, носу и влагалище, бактерии могут быть преходящими или последовательно развиваться в колонизацию на протяжении всей жизни. Колонизирующие бактерии могут быть интегрированы в микробиом как симбионты или патобионты; патобионты в некоторых случаях могут быть встроены в комменсальный ландшафт и способны вызывать инфекцию в нарушенных условиях.
Поскольку колонизация может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет, разграничение между эндогенной инфекцией, при которой пациент заражается патогеном из своей собственной микробиоты, и экзогенной инфекцией, при которой он заражается патогеном, переданным ему недавно, не всегда очевидно. Следует отметить, что колонизация патогенных бактерий в кишечнике обычно ограничивается непатогенными комменсальными бактериями в микробиоме человека, что известно как колонизационная резистентность. Нарушение микробного сообщества кишечника с помощью антибиотикопрофилактики перед медицинскими процедурами или во время лечения не связанных с ними синдромов снижает колонизационную резистентность и открывает возможность для колонизирующих патогенов вызвать инфекцию, особенно если патоген является резистентным к антибиотикам, вызвавшим нарушение.
Носовое носительство Staphylococcus aureus уже давно считается одним из основных факторов риска развития раневых инфекций, инфекций хирургического вмешательства (ИХВ) или инфекций кровотока (ИК). Доказано, что бактериемия S. aureus вызывается эндогенными инфекциями, возникающими из-за колонизирующего штамма S. aureus; до 80% случаев нозокомиальной бактериемии связаны с эндогенным источником. В крупном исследовании, включавшем >14 000 пациентов, прошедших скрининг на колонизацию S. aureus, риск развития нозокомиальной бактериемии был значительно выше у носителей S. aureus в носу, чем у неносителей. Бремя ИСМП, связанное с колонизацией S. aureus, усугубляется метициллин-резистентным S. aureus (MRSA).
MRSA имеет более высокий риск 30-дневной смертности, чем грамотрицательные бактерии с множественной лекарственной резистентностью (MDR-GNB), и несет значительный риск инфицирования после выписки колонизированных пациентов. По данным одного из исследований, общая глобальная распространенность MRSA в центрах ухода за пожилыми людьми составляет >14 %, что свидетельствует о растущей потребности в эффективных методах снижения патогенности и деколонизации одного из наиболее распространенных и опасных для здоровья населения планеты мультирезистентных микроорганизмов (MDRO).
В дополнение к колонизации носа MRSA, непризнанная колонизация MDRO в желудочно-кишечном тракте и других местах тела представляет риск для уязвимых групп пациентов. Недавний систематический обзор количественно оценил совокупную кумулятивную частоту инфекций у пациентов, колонизированных MDRO; колонизация кишечника MDR-GNB привела к 14% случаев инфекции в течение 30 дней наблюдения, а ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE) - к 8% случаев.
Колонизация кишечника энтеробактериями, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра действия, - семейством лекарственно-устойчивых бактерий с ограниченными возможностями лечения - ассоциируется со значительным увеличением частоты ИК. В лонгитюдном исследовании увеличение относительной численности (т.е. >22%) карбапенем-резистентных Enterobacteriaceae в микробиоте тяжелобольных пациентов было связано с повышенным риском ИК. Аналогичным образом, у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у которых относительное количество VRE в микробиоте составляло >30%, риск развития инфекций, вызванных VRE, был в 9 раз выше. Таким образом, частичное или полное снижение колонизационной нагрузки патогена, особенно в период критической фазы заболевания или у пациентов с высоким риском, является перспективным подходом к профилактике ИСМП.
Доказательства и современное применение снижения патогенности
Снижение патогенности является центральным элементом некоторых форм рекомендуемой в настоящее время антибиотикопрофилактики, поддерживаемой научно обоснованными рекомендациями крупных организаций общественного здравоохранения, в частности для предотвращения ИХВ. Например, использование комбинированной пероральной антимикробной профилактики перед плановыми колоректальными операциями и деколонизация хирургических пациентов антистафилококковыми препаратами при ортопедических и кардиоторакальных процедурах получили высококачественные доказательства в недавних практических рекомендациях по предотвращению ИХВ в больницах.
Оба варианта предотвращают инфекции за счет снижения потенциально патогенной бактериальной бионагрузки и подавления колонизации. По нашему мнению, выбор антибиотика для профилактики должен соответствовать ожидаемой чувствительности колонизирующих патогенов; снижение патогенности в виде профилактики происходит за счет потенциального роста резистентности к антимикробным препаратам. Хотя антибиотикопрофилактика перед операцией на кишечнике направлена на грамотрицательные и анаэробные бактерии в кишечнике, применение мупироцина в передней носовой полости может деколонизировать или снизить местное количество S. aureus.
Для более широкой профилактики ИСМП, руководство CDC по профилактике инфекций MRSA включает несколько основных и дополнительных стратегий по деколонизации и снижению количества патогенов, включая интраназальное применение мупироцина и обработку хлоргексидином. Доказательства, подтверждающие эти рекомендации, включают кластерное рандомизированное исследование REDUCE MRSA, охватившее 74 отделения интенсивной терапии и почти 75 000 пациентов. Это исследование показало 37%-ное снижение количества MRSA-положительных клинических культур и 44%-ное снижение количества ИК, вызванных любым патогеном, в результате применения универсальной деколонизации с использованием хлоргексидина в рутинной практике отделения интенсивной терапии.
Преимущества хлоргексидина для рутинной обработки также стали очевидны после кластерного рандомизированного исследования 28 домов престарелых, в котором всеобщая деколонизация хлоргексидином и назальным повидоном/йодом снизила распространенность носительства MDRO и необходимость перевода в стационар. Дополнительным преимуществом применения хлоргексидина является ограниченный потенциал нежелательных микробных последствий, поскольку этот подход не сильно нарушает комменсальную микробиоту кожи. Учитывая активность широкого спектра против грамотрицательных и грамположительных MDRO, обработка хлоргексидином представляет собой эффективную и щадящую микробиоту стратегию снижения патогенов для профилактики ИСМП.
Кроме того, уменьшение количества патогенов на поверхности тела - это широкодоступное, неинвазивное решение, которое, хотя в некоторых случаях его трудно реализовать, можно использовать при поступлении в медицинские учреждения для снижения общего инфекционного риска и повышения безопасности пациентов в масштабах всего учреждения. Успех мупироцина и хлоргексидина в качестве средств местной деколонизации невозможно переоценить при обсуждении вопроса о снижении патогенности как меры общественного здравоохранения по профилактике ИСМП.
Несмотря на свой успех, местная деколонизация не является простой в реализации, но уменьшение количества патогенов в желудочно-кишечном тракте может быть еще более сложным. Одним из относительно хорошо охарактеризованных методов является селективная деконтаминация пищеварительного тракта (СДПТ), которая практикуется в соответствии с рекомендациями у критически больных пациентов в Нидерландах. Применение антибактериальных суспензий при СДПТ наряду с короткими курсами внутривенного введения цефалоспорина третьего поколения ассоциировалось с улучшением исходов у критически больных пациентов в стационарах Нидерландов, где распространенность AMR относительно низкая.
Однако эффективность СДПТ в условиях умеренной и высокой распространенности AMR еще предстоит проверить. Стратегия СДПТ показала эффективность в значительном снижении карбапенем-резистентных Klebsiella pneumoniae в когорте колонизированных пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, что позволяет предположить, что подход, направленный на снижение патогенов, может быть подходящим для критически больных пациентов, колонизированных K. pneumoniae. Однако сочетание неабсорбирующихся и внутривенных профилактических антимикробных препаратов во время СДПТ вызывает опасения относительно долгосрочного влияния на отбор AMR в микробиоте кишечника пациентов после прекращения СДПТ.
СДПТ у критически больных пациентов, колонизированных MDR-GNB, наиболее подробно изучался в Европе, включая многолетнее исследование в Испании, в котором сообщалось о значительном снижении числа инфекций MDR-GNB после применения СДПТ в отделении интенсивной терапии с высокой распространенностью резистентности. Тем не менее Европейский комитет по инфекционному контролю воздержался от рекомендаций по деколонизации или снижению патогенности с помощью СДПТ, ссылаясь на серьезные ограничения в отношении неоднородности исследований, давления колонизации и средств СДПТ.
Вопрос о том, является ли универсальный подход к снижению патогенности более эффективным, чем целевой подход, основанный на скрининге пациентов на колонизацию определенными патогенами, все еще находится в стадии изучения. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что универсальный подход более эффективен, например, в снижении числа ИК, вызванных любым патогеном, по сравнению с целевым снижением числа патогенов только у пациентов с колонизацией S. aureus. Потенциальное влияние эффективного снижения количества патогенов на заболеваемость, смертность и затраты в значительной степени зависит от дополнительных косвенных выгод, которые экспоненциально усиливают прямую выгоду для пациента.
Косвенные выгоды от снижения патогенов могут распространяться не только на пациента, но и на неколонизированных людей за счет предполагаемого уменьшения выделения патогенов от недавно деколонизированных пациентов, что приводит к каскаду (теоретически) предотвращенных инфекций и смертей. В одном из анализов экономической эффективности измерялись годы жизни, полученные после деколонизирующей антибиотикотерапии по сравнению с лечением только инфекции, и описывался экономически эффективный потенциал деколонизации в условиях больницы неотложной помощи. Эти анализы показали, что предотвращается до 40 раз больше смертей и до 30 раз больше ИК, а экономическая эффективность отражается в отрицательных дополнительных затратах, когда учитываются непрямые эффекты деколонизации.
Таким образом, деколонизация может повысить безопасность не только отдельных пациентов, но и, вероятно, всей системы здравоохранения за счет снижения патогенного бремени на популяционном уровне.
Использование микробиома человека для снижения патогенного бремени
Помимо потенциальных долгосрочных рисков AMR, которые могут возникнуть в результате стратегий деколонизации, в которых приоритет отдается антибактериальной профилактике, профилактика антибиотиками широкого спектра действия, включая фторхинолоны (например, у онкологических пациентов с нейтропенией), связана с высоким риском антибиотикоассоциированных нежелательных явлений, включая инфекцию Clostridioides difficile (CDI). Поэтому необходимы альтернативные подходы к снижению патогенности. Патогенные и часто лекарственно-резистентные бактерии, которые размножаются и доминируют в кишечнике в клинических условиях, пользуются экологическими нарушениями в микробиоте во время госпитализации. Доминирование в кишечнике лекарственно-устойчивых патогенов значительно повышает риск транслокации бактерий в кишечник, что приводит к бактериемии у уязвимых пациентов.
Чтобы продолжать повышать безопасность пациентов в условиях растущих угроз AMR, будущие подходы должны быть направлены на микробиом-осохраняющие или микробиомо-восстанавливающие вмешательства, которые обогащают полезные популяции микробов, чтобы обеспечить колонизационную резистентность к патогенам. Таким образом, функциональная роль микробиома человека в колонизационной резистентности должна учитываться во всех стратегиях деколонизации. Потеря микробного разнообразия в кишечнике и колонизационной резистентности в результате воздействия антибиотиков, воспаления или других нарушений может привести к доминированию в кишечнике патобионтов, которые производят новые или формирующиеся патотипы.
Предварительное применение антибиотиков является сильным фактором риска развития CDI. Бессимптомная колонизация C. difficile часто встречается у госпитализированных пациентов и пациентов учреждений длительного ухода, но ее носительство может быть преходящим в зависимости от стабильности микробиоты. Нарушение микробиоты и иммуносупрессия повышают риск развития CDI у колонизированных пациентов, а у ≈10-60% пациентов, колонизированных токсигенной C. difficile, развивается симптоматическое заболевание. Высокие показатели бессимптомной колонизации - до 18% в больницах, до 15% в учреждениях длительного ухода и >50% в случае однократной вспышки - вызывают тревогу, учитывая потенциал передачи инфекции бессимптомными носителями.
Хотя профилактический прием ванкомицина для предотвращения CDI у пациентов, получающих системные антибиотики, является активной областью исследований, возможно значительное долгосрочное воздействие этой стратегии на микробиом. Стабильный микробиом кишечника служит первичной защитой от начальной колонизации C. difficile и предотвращает переход колонизации в симптоматическую инфекцию. Несмотря на то, что колонизация C. difficile может проявлять токсигенность при очень низком относительном содержании в микробиоме человека, более тяжелые симптомы CDI положительно коррелируют с более низкими пороговыми значениями циклов ПЦР, что отражает более высокую нагрузку патогена. Таким образом, уменьшение количества патогенов может быть применимым подходом к токсигенным колонизаторам кишечника с низкой численностью.
Доказательства эффективности деколонизации и важности микробиома человека в колонизационной резистентности по-прежнему указывают на снижение патогенности как основной или предпочтительный механизм профилактики инфекций. Еще один новый подход к сохранению микробиома продемонстрирован в плацебо-контролируемом исследовании по деколонизации S. aureus у здоровых взрослых с использованием пробиотика Bacillus spp.. Пероральный прием привел к снижению на 95% общего количества S. aureus как в кишечнике, так и в носовой полости без побочных эффектов или изменения микробиома. Использование живых биотерапевтических препаратов для уменьшения количества патогенов должно быть дополнительно изучено с точки зрения потенциального клинического применения.
Идеальные атрибуты современных и будущих агентов для снижения патогенности
Предпочтительные атрибуты подходов к деколонизации и снижению патогенов для предотвращения резистентности к противомикробным препаратам и инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи включают следующее: высокая избирательность, например, селективное обеззараживание пищеварительного тракта, направленное на аэробные грамотрицательные бациллы; ограниченное распространение, например, неадсорбируемые антимикробные препараты; предотвращение перекрестной резистентности, например, например, биоцид хлоргексидин; высокая эффективность, например, предотвращение селекции устойчивых мутаций; стабильность или воспроизводимость, например, использование фагов для деколонизации или снижения бактериального бремени; защита микробиома, например, использование микробиома человека для сохранения полезных микробов.
Для разработки оптимальных подходов необходимо учитывать и другие характеристики нынешних и будущих патогенных редуцирующих агентов. Учитывая центральную роль микробиома в колонизационной резистентности и селективное давление, которое антимикробные препараты могут оказывать на микробиоту человека, селективность является важнейшим аспектом патоген-редуцирующих средств, особенно тех, которые непосредственно убивают или ингибируют рост бактерий. В идеале селективность должна быть ограничена рассматриваемым патогеном или группой, например, аэробным грамотрицательным спектром, используемым в СДПТ.
Кроме того, пути введения (например, хлоргексидин для местного применения) или кинетические факторы препарата (например, неабсорбируемые антибиотики), которые ограничивают распространение агента в месте колонизации, защищают микробиоту в других местах организма. Хлоргексидин является одним из полезных агентов, уменьшающих количество патогенов, поскольку это антисептическое средство, которое действует заметно иначе, чем другие современные терапевтические противомикробные средства. Кроме того, хлоргексидин обладает высокой эффективностью в отношении грамположительных организмов по сравнению с уровнями, обычно достигаемыми при нанесении на кожу. Еще одним примером потенциального будущего препарата, обладающего несколькими идеальными свойствами, является лизостафин, бактериоцин с ограниченным спектром активности. Лизостафин, применяемый назально, обладает высокой активностью в уничтожении S. aureus.
Использование микробиома - еще один идеальный атрибут средства, уничтожающего патогены. Будущие стратегии, использующие микробиом для снижения патогенности, должны выйти за рамки рецидивирующей и первичной CDI и использовать микробную экологию для достижения снижения MDRO при ограничении использования антимикробных препаратов. Результаты PREMIX, рандомизированного контролируемого исследования по трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) для деколонизации MDRO, показали значительное снижение колонизации и инфекции, а также замещение штаммов E. coli, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия, более восприимчивыми штаммами после ТФМ. ТФМ для снижения патогенности у иммунокомпрометированных пациентов, проходящих трансплантацию по поводу гематологических злокачественных опухолей, также эффективна для восстановления микробиоты кишечника.
Еще одним предпочтительным атрибутом является устойчивая активность по снижению патогенности в течение длительного времени и способность агента реплицироваться в микробиоме человека или окружающей среде. Снижение патогенности может возродить интерес к использованию бактериофагов для борьбы с конкретными MDRO. В одном из отчетов говорится о разработке комбинации фагов SNIPR001, используемой для снижения колонизации кишечника E. coli путем воздействия на штаммы E. coli, вызывающие ИК у гематолого-онкологических пациентов, проходящих химиотерапию, аналогично текущей профилактике фторхинолонами.
Микробиом-комплементарная терапия, такая как ТФМ, и возможное использование в будущем бактериофагов для уменьшения количества патогенов представляют собой новые меры, которые способствуют рациональному использованию антимикробных препаратов, а также улучшению состояния пациентов. Несколько текущих зарегистрированных клинических испытаний используют эти подходы к снижению патогенности и находятся на различных стадиях испытаний.
Развитие методов снижения патогенности
Уменьшение количества патогенов - важная область для дальнейшего развития. Имеющиеся данные свидетельствуют о значительных преимуществах снижения риска инфекций и улучшения сопутствующих клинических исходов. Расширение использования подходов к снижению патогенов потребует разработки новых диагностических тестов, способных быстро обнаруживать MDRO и количественно определять нагрузку MDRO на определенные анатомические участки. В одном из новых методов для быстрой и точной диагностики инфекций мочевыводящих путей применяется анализ на люминесценцию репортерного фага, который в дальнейшем позволяет быстро подобрать пару фаг-пациент для персонализированной терапии. Новые диагностические тесты позволят проводить хорошо спланированные исследования новых агентов, оценивающие эффективность в снижении патогенного бремени, а также клинические исходы.
Подходы к снижению патогенности будут включать в себя лекарственные средства и биологические препараты (например, живые микроорганизмы, пробиотики и пребиотики, бактериофаги), которые имеют совершенно разные нормативные базы и степень доказательности. В некоторых случаях, например, когда живые микроорганизмы продаются как пробиотики, существуют возможности для их использования в качестве диетических добавок с допустимыми обобщенными заявлениями о здоровье. Могут ли эти утверждения о пользе для здоровья распространяться на снижение патогенов, неясно, поскольку такие продукты также предназначены для использования среди здорового населения и имеют другие ожидаемые результаты, чем продукты, используемые для снижения патогенов.
Риски и проблемы, связанные с лечением с использованием живых биотерапевтических продуктов, включают потенциальную передачу инфекционных агентов и сложные биологические взаимодействия с микробными сообществами хозяина, включая фармакокинетику и фармакодинамику, связанные с воздействием хозяина на терапевтический продукт и наоборот. Аналогичным образом, при анализе риска при длительной колонизации следует учитывать взаимодействие с процессами смены и созревания микробиома, особенно в специализированных популяциях, таких как новорожденные. Независимо от этого, при разработке продуктов (будь то лекарственные или биологические препараты) следует сосредоточиться на характеристиках, необходимых для устойчивой колонизации в организме человека, чтобы избежать возникновения резистентности.
В заключение следует отметить, что подходы к уменьшению количества патогенов, несомненно, будут многогранными. Тем не менее, использование и применение нашего понимания экологических принципов для решения проблемы патогенного бремени в здравоохранении может способствовать долговременному успеху в борьбе с инфекциями, сохраняя при этом полезность имеющихся терапевтических препаратов для спасения жизней.
