Исследователи обнаружили, что вспышки COVID-19 связаны с делециями в геноме SARS-CoV-2 в антигенном участке белка спайка.
Геномная стабильность вируса SARS-CoV-2, на которую сначала рассчитывали ученые, была нарушена появлением различных вариантов в ходе пандемии COVID-19. N-концевой домен (NTD) белка спайка вируса оказался потенциально мутирующей структурой - ученые сообщили, что в нем есть участки, подверженные делециям, которые могут позволить вирусу избежать нейтрализации антителами.
Согласно препринту, опубликованному 12 июня на сайте medRxiv, распространенность этих делеций увеличивалась во время вспышек случаев заболевания COVID-19 по всему миру. Авторы исследования также сообщают о наличии делеций NTD в образцах SARS-CoV-2 от пациентов с COVID-19, которые либо были инфицированы ранее, либо уже были полностью вакцинированы.
Авторы предполагают, что эти делеции могут помочь вирусу обойти иммунитет, потенциально играя роль в вспышках и пост-вакцинных инфекциях. Идеи, изложенные в этой статье, заставляют задуматься, говорит вирусолог Кевин Маккарти из Питтсбургского университета.
"Эпидемиологическое сообщество почти исключительно сосредоточило свои усилия на положительных результатах ПЦР, в основном отслеживая передачу COVID-19 в режиме реального времени, но анализ этих показателей почти не был связан с геномными данными о появляющихся вариантах, говорит Венки Саундарараджан, главный научный сотрудник компании в области разработки искусственного интеллекта "nference" и соавтор статьи. Он и его коллеги увидели необходимость в интеграции эпидемиологических данных с геномным анализом, чтобы определить, могут ли определенные мутации быть связаны со вспышками заболеваемости.
Сначала они проанализировали 1,57 миллиона геномных последовательностей SARS-CoV-2 из 187 стран и\или территорий за период с декабря 2019 года по апрель 2021 года, взятых из базы данных Глобальной инициативы по обмену данными о гриппе (GISAID). Анализ показал, что за время пандемии возникло 857 аминокислотных мутаций в белке спайка, каждая из которых присутствовала как минимум в 100 сиквенсах. Большинство из них (816) были заменами, а 37 - делециями.
Авторы задались вопросом, распространенность каких из этих мутаций увеличивалась в течение трехмесячных интервалов роста положительных результатов ПЦР-тестов в той или иной стране. Исследователи обнаружили, что 48,6% делеций совпали с этими вспышками COVID-19, в то время как только 8,6 % замен попали в эту категорию. Все 18 делеций, связанных со вспышками, произошли в NTD белка спайка, сгруппировавшись в местах, на которые направлены нейтрализующие антитела. По мнению авторов, эти делеции в SARS-CoV-2 могут быть причиной глобальных вспышек.
Эта работа согласуется с результатами проведенного ранее в этом году анализа почти 150 000 последовательностей SARS-CoV-2, полученных из базы данных GISAID, который выявил четыре дискретных участка в NTD с повторяющимися делециями антигенных участков. За этим исследованием, проведенным под руководством Маккарти, последовали структурные и биохимические работы, показавшие, что NTD распознается нейтрализующими антителами человека. Нынешнее исследование показало, что делеции NTD происходят в основном в шести регионах - четырех ранее описанных и двух новых, о которых сообщила группа nference.
По словам Саундарараджана, они обнаружили связанные со вспышками делеции NTD по меньшей мере в 12 странах Азии, Южной Америки, Европы и Африки. В препринте авторы в основном сосредоточились на недавних вспышках в Индии и Чили.
Они наблюдали делецию NTD, которая увеличилась более чем в 13 раз в период с февраля по апрель 2021 года в одном из вариантов SARS-CoV-2 в Индии. В Чили с января по апрель 2021 года распространенность делеции NTD увеличилась в 38 раз. Эту делецию несет один из двух основных циркулирующих в стране вариантов, относящихся к линии C.37.
Предложенная в препринте модель последствий делеций в NTD, влияющих на связывание антител. AJ VENKATAKRISHNAN, NFERENCE
Что касается корреляции между делециями и положительным результатом теста, Маккарти говорит, что трудно сказать, что появилось первым - мутации или вспышки. "Когда у вас много распространяющихся случаев, у вас также больше вирусной репликации, поэтому вы можете получить больше мутаций", - объясняет он. Он также предупреждает, что акцент некоторых стран на поиск конкретных вариантов может исказить геномную выборку в базе данных. Например, если в случае COVID-19 были контакты, связанные с интересующим вариантом, то вероятность секвенирования этого вирусного генома может быть выше, объясняет он. Мутации в таких вариантах могут быть чрезмерно представлены в базе данных.
Теодора Хатзиоанну, вирусолог из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке, которая не принимала участия в этой работе, говорит, что это интересное исследование, но советует с осторожностью относиться к интерпретации результатов. "Всплеск заболеваемости зависит не только от вируса, - говорит она, - но и от многих других факторов - например, от поведения людей".
Клинические последствия делеций NTD
Вирусолог Рикардо Сото Рифо из Университета Чили, не принимавший участия в исследовании, говорит, что оно "подчеркивает значимость NTD" как важного антигенного участка для нейтрализующих антител. Он говорит, что связь делеций NTD со всплесками в Индии и Чили требует дальнейшего изучения, особенно для понимания влияния этих мутаций на клинические проявления заболевания.
Команда nference объединила усилия с клиникой Майо в Миннесоте, чтобы изучить потенциальную роль делеций NTD у пациентов с COVID-19 с естественным или вызванным вакциной иммунитетом. Они проанализировали вирусные геномы 53 пациентов, 20 из которых перенесли после-вакцинные инфекции и 33 - с подозрением на реинфекцию. Они отметили, что у 42 из этих пациентов была по крайней мере одна делеция в NTD по сравнению с эталонной последовательностью дикого типа SARS-CoV-2, Wuhan-Hu-1, а у 4 из них наблюдалась делеция участка из 3-9 аминокислот. Авторы предполагают, что эти делеции могут позволить вирусу обойти приобретенный иммунитет.
Недавние исследования показали, что NTD индуцирует иммунный ответ, но "мы еще не знаем, что это означает с точки зрения вакцинного иммунитета", - говорит МакКарти. "Я думаю, что такие исследования, как это, важны для того, чтобы начать собирать эти фрагменты вместе". Он говорит, что, вероятно, потребуются тысячи новых инфекций и гораздо больше секвенирований, чтобы определить полную значимость мутаций NTD.
Саундарараджан отмечает, что более 60% всех секвенированных геномов вируса SARS-CoV-2 находятся в США или Великобритании, что является серьезным ограничением для понимания глобальной эволюции вируса. "Это пандемия", - говорит он. "То, что происходит в Чили [и] Индии, имеет значение для США, имеет значение для Великобритании. . . . Мы должны инвестировать в секвенирование генома в разных частях мира, за пределами наших границ, потому что весь мир - это одно целое".
